В 2020 году иммунотерапия преодолела новые рубежи, непреступные крепости были взяты. Прежде всего, кардинально изменится подход в терапии опухолей ЖКТ, в том числе плохо поддающихся лечению – рака пищевода и рака желудка. Те данные, которые были представлены на ASCO и ESMO 2020, несомненно, подтверждают целесообразность использования иммунотерапии у этих пациентов. Успехи были достигнуты как в консолидирующей терапии после химиолучевой, так и в первой и второй линиях. Что ж, ждем изменений практических рекомендаций.
Организуя последний выпуск газеты в этом году, главный редактор высказал следующее пожелание: «Не уменьшая значения коронавирусной инфекции, хотелось бы сосредоточиться больше на онкологических событиях года». Но я бы хотел бы обратить внимание на важное позитивное, хотя и вынужденное, следствие пандемии. Это перенос всех мероприятий в онлайн-режим или виртуальное пространство.
Что самого важно произошло за 2020 год, если не брать пандемию и связанные с ней изменения в онкологической службе? Как мне кажется, «падение» (или тенденция к падению) некоторых ранее неприступных мишеней для таргетной (и не только) терапии, дающее надежду на то, что этот подход еще не исчерпал все возможности для роста.
Несмотря на то, что в 2020 году было зарегистрировано довольно много новых полезных, эффективных и крайне востребованных режимов лекарственной терапии для различных злокачественных опухолей, традиционно хочу сделать акцент на расширившихся возможностях терапии пациентов с плоскоклеточным раком органов головы и шеи.
Рак пищевода и желудка являются опухолями, новости о прогрессе в лекарственной терапии которых нечасто радовали онкологов и пациентов. По этой причине важными для меня исследованиями этого года явились три, касающиеся лекарственной терапии рака пищевода и желудка.
В уходящем 2020 году было много интересных, значимых для онкологии и пациентов событий. Сложно выделить какое-то одно из них. Но одним из самых заметных стало исследование, которое впервые за много лет показало преимущество использования атезолизумаба в сочетании с бевацизумабом над стандартной терапией препаратом сорафениб у ранее нелеченых больных местнораспространенной метастатической или нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой Child-Pugh А5-А6, не подлежащей локорегиональной терапии.
Уходящий 2020 год оказался сложным, испытывающим нас на прочность и, к сожалению, многострадальным для большинства из нас. С внедрением ограничительных мер по предотвращению распространения новой вирусной инфекции медицинские работники оказались на передовой, столкнувшись с массовым заражением и высокой смертностью. Поэтому мои мысли по пути на работу по пустой Москве в первую волну все время возвращались к футуристическим и фантастическим фильмам и книгам, когда нашу работу могут выполнять холодные машины.
По результатам работы сентябрьского виртуального Конгресса Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) подготовило комплект слайдов (на английском языке), которыми иллюстрировались доклады, посвященные последним достижениям в лечении солидных опухолей с фокусом на опухоли желудочно-кишечного тракта и яичников.
Подведя итоги сентябрьского виртуального Конгресса, Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) любезно предоставило членам RUSSCO возможность ознакомиться с комплектом слайдов (на английском языке), которыми иллюстрировались доклады, посвященные последним достижениям в лечения рака легкого.
Несмотря на все сложности и проблемы, которые принес нам 2020 год, он запомнится нам и появлением новых исследований, способных изменить существующую практику лечения онкологических больных. В немалой степени это касается лучевой терапии.
В сентябре 2020 г. состоялся виртуальный конгресс ESMO, на котором в рамках сессии устных докладов были представлены многообещающие результаты исследований по лечению прогрессирующей саркомы Юинга, не отвечающей на стандартное лечение, а также новые данные по иммунотерапии редких типов сарком.
Проблема оптимальной профилактики тошноты и рвоты остается одной из наиболее актуальных и злободневных для всех практикующих врачей-онкологов. Развитие тяжелой тошноты, а тем более рвоты на фоне проведения даже успешной противоопухолевой терапии может оказать поистине опустошающее влияние на повседневную жизнь пациента и его близких.
19 сентября 2020 г. на прошедшем конгрессе ESMO 2020 Jeffrey Weber из NYU Langone Medical Center, США, представил 4-летние результаты безрецидивной и общей выживаемости пациентов, принимающих участие в исследовании CheckMate 238.
Лучевая терапия может усилить системные противоопухолевые реакции на иммунотерапию. В исследованиях PEMBRO-RT (фаза 2) и MDACC (фаза 1/2) пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легкого были рандомизированы в группу иммунотерапии (пембролизумаб) с лучевой терапией или в группу только пембролизумаба. Когда результаты исследований были проанализированы отдельно, была отмечена потенциальная выгода в группе комбинированного лечения. Однако из-за небольшого размера выборки в каждом исследовании различия в частоте ответов и исходах не были статистически значимыми, но оставались клинически заметными. Поэтому авторы провели объединенный анализ, чтобы сделать вывод, улучшает ли лучевая терапия ответы на иммунотерапию у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого.
Поиск молекулярно-генетических изменений в плоскоклеточном раке легкого с последующей терапией против мишени – один из развивающихся подходов в лечении этой опухоли. Исследование Lung-MAP (S1400) было проведено в рамках Национальной сети клинических испытаний NCI с использованием государственно-частного партнерства.
Атезолизумаб зарегистрирован в нашей стране в качестве первой линии в монотерапии у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при наличии экспрессии PD-L1 ≥50% на клетках опухоли или экспрессии PD-L1 ≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации.
Совсем недавно описать первую линию химиотерапии при распространенном раке яичников можно было двумя предложениями. В первом постулате мы бы указали, что «золотым стандартом» первой линии неизменно являются 6 курсов ХТ паклитакселом и карбоплатином. Во втором, что в качестве поддерживающего лечения возможно добавление бевацизумаба у больных с неблагоприятным прогнозом течения заболевания. В настоящий момент ситуация кардинально изменилась, число возможных опций поддерживающего лечения увеличивается с каждым годом. Попытаемся разобраться в последних значимых исследованиях и новых показаниях.
На прошедшем в виртуальном формате конгрессе ESMO2020 были доложены долгожданные 5-летние результаты исследования KEYNOTE-024, целью которого было оценить эффективность и токсичность пембролизумаба в сравнении с химиотерапией в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 на мембране 50% и более опухолевых клеток.
В этом году конгресс ESMO ознаменовался сразу 4 знаковыми исследованиями с иммунотерапией, изменяющими наши подходы в лечении рака пищевода и желудка.
Большая часть исследований по колоректальному раку, представленных на ESMO2020, была посвящена вопросам лечения и мониторинга метастатической болезни.
ЕSMO2020 был богат на события в онкогинекологии, что позволило получить нам удовольствие от просмотра виртуального конгресса в домашних условиях. Начнем традиционно разбирать основные события по нозологиям и уделим первостепенное внимание раку яичников, поскольку основные важные исследования были посвящены именно этой патологии.
Октябрь – официальный месяц по борьбе с раком молочной железы, и каждый год «розовее», чем предыдущий. Этот месяц посвящен повышению осведомленности людей о важности раннего выявления рака молочной железы. Месячная компания направлена на популяризацию маммографии как наиболее эффективного оружия в борьбе с раком молочной железы.
C 19 по 21 сентября 2020 года состоялся виртуальный конгресс Европейского общества клинической онкологии. Конгресс ESMO2020 объединил более 30 тыс. специалистов из 150 стран мира, представивших 2137 абстрактов. Категория late-breaking abstract (LBA) была присвоена 87 научным тезисам. Более 15 докладов были посвящены актуальным вопросам лечения больных раком молочной железы. В данном обзоре представлены результаты ряда исследований по системному лечению пациентов с метастатическим и ранним РМЖ, представленных на Конгрессе ESMO2020.
Главным событием конгресса ESMO 2020 в лечении метастатической уротелиальной карциномы явилось представление результатов 2 крупных рандомизированных исследований, где анализировалась эффективность комбинации иммунотерапии с химиотерапией в сравнении с только химиотерапией у ранее не леченных больных.
Радиотерапевтам ESMO 2020 запомнится как минимум тем фактом, что на нем были представлены результаты столь долгожданного проспективного рандомизированного исследования III фазы Lung ART.
Подходящий возрастной диапазон для начала скрининга рака молочной железы остается предметом дискуссий. В нескольких исследованиях оценивалось влияние маммографического скрининга на смертность у женщин 50 лет и старше, что привело к закреплению этого возраста в качестве нижней границы начала скрининга в популяции.
Учитывая неудовлетворительные результаты гипофракционированной лучевой терапии при раннем раке молочной железы, доза 50 Гр за 25 фракций оставалась стандартной схемой на протяжении 38 лет. Результаты последних исследований стимулировали возобновление интереса к гипофракционированию, в том числе инициации исследования DBCG HYPO по типу non-inferiority, опубликованного в JCO.
Раннее выявление метастазов колоректального рака в брюшину, после первичного хирургического лечения, до появления симптомов, может улучшить выживаемость пациентов. Особенно, если этим пациентам выполнить диагностическую обзорную лапароскопию с резекцией выявленных метастазов в брюшину и дополнением гипертермической интраперитонеальной перфузией (HIPEC). Так изначально считали идеологи рандомизированного исследования 3 фазы PROPHYLOCHIP-PRODIGE 15.
Рокапулденсел-Т (Rocapuldencel-T) – это аутологичная вакцина, приготовленная из зрелых дендритных клеток, полученных из моноцитов, коэлектропорированных с амплифицированной опухолевой РНК и РНК CD40L. Регистрационное исследование III фазы ADAPT было инициировано с целью изучения безопасности и эффективности этой вакцины в комбинации с сунитинибом у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком.
Как влияет прогресс в диагностике и лечении злокачественных опухолей на смертность от этих заболеваний? Не на уровне одного отделения, учреждения или региона, а на территории всей страны? Знание этих данных потенциально может дать онкологам и организаторам здравоохранения важные аргументы в пользу обоснования экономической эффективности онкологической службы страны. В связи с вышесказанным огромный интерес представляет анализ популяционной смертности от рака легкого в США в зависимости от гистологического строения опухоли (немелкоклеточный рак и мелкоклеточный рак).
Как мы уже писали, эволюция противоопухолевой терапии происходит не только на уровне появления новых препаратов или групп препаратов, но и идеологически, понятийно. Следом (но не на смену, т.к. эти виды лечения продолжат существовать параллельно) за эмпирической химиотерапией пришла таргетная терапия, следом за таргетной – иммунотерапия, потом появилась терапия,независимая от типа опухоли, сейчас, возможно, мы стоим на пороге «завершения цикла» и появления независимой от типа опухоли таргетной химиотерапии.
В июне 2020 года в журнале Gynecologic Oncology были опубликованы результаты ретроспективного исследования, посвященного изучению роли опухолевого маркера СА-125 в мониторинге течения опухолевого процесса у пациенток с диссеминированным раком яичников, которым проводилась терапия различными иммунотерапевтическими агентами, воздействующими на контрольные точки регуляции иммунного ответа.
Бригатиниб – ингибитор ALK следующего поколения. В клиническом исследовании 3 фазы бригатиниб сравнивался с кризотинибом у больных ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого, которые ранее не получали терапию по поводу распространенного заболевания.
Приблизительно 12% мужчин имеют изменения в генах BRCA1 (2%) или BRCA2 (10%), что часто приводит к повышенному риску развития рака предстательной железы (РПЖ) и более агрессивному течению болезни с появлением метастазов в лимфатических узлах и отдаленных метастазов. В связи с этим PARP-ингибиторы могут быть эффективны у этих пациентов.
Холангиокарцинома исконно считалась опухолью с печальным прогнозом. Хирургическое лечение до настоящего времени было единственным возможным более-менее эффективным подходом. Тем не менее, даже оно является вариантом лечения только 35% пациентов, из которых еще 35% впоследствии имеют рецидив в течение 2 лет. Сегодня в лечении холангиокарциномы происходит своя революция. Плохо поддающаяся терапии опухоль начала сдавать свои позиции на фронте ингибиторов FGFR и ингибиторов IDH.
В свежем номере JCO были опубликованы результаты рандомизированного исследования BECOM, оценивавшего возможность увеличения шанса на выполнения R0 резекций (первичная цель исследования) и улучшения отдаленных результатов лечения за счет добавления бевацизумаба к индукционной химиотерапии mFOLFOX6 у больных с исходно неоперабельными метастазами в печень RAS-мутированного колоректального рака. Цифры, полученные в данном одноцентровом исследовании китайских авторов, выглядят весьма впечатляющими и на первый взгляд полностью «ломают» ранее устоявшуюся систему взглядов на роль бевацизумаба в индукционной терапии у больных с метастазами колоректального рака в печень.
Радикальная простатэктомия часто не является гарантом излечения мужчин с клинически локализованным раком предстательной железы высокого риска. Авторы исследования CALGB 90203 выдвинули гипотезу, что андрогенная депривационная терапия с химиотерапией в неоадъювантном режиме до радикальной простатэктомии улучшит выживаемость без биохимического прогрессирования по сравнению с хирургическим лечением.
Объединенный анализ 3 крупных рандомизированных клинических исследований по применению пембролизумаба в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы кожи, проведенный Puzanov I. и соавт., позволяет оценить влияние статуса мутации BRAF на эффективность иммунотерапии ингибиторами контрольных точек. Это исследование также способствует пониманию оптимальной последовательности назначения двух опций терапии метастатической меланомы кожи – таргетной химиотерапии BRAF/MEK ингибиторами и иммунотерапии анти-PD1 моноклональными антителами у пациентов с BRAF V600E/K-позитивной меланомой.
Больным метастатическим гормонозависимым раком молочной железы в качестве первой линии гормонотерапии доступны три опции: блокатор рецептора эстрогена (тамоксифен), ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан) или фулвестрант, разрушающий эстрогеновые рецепторы. Многочисленными исследованиями было показано, что для больных в постменопаузе ингибиторы ароматазы демонстрируют умеренное увеличение времени до прогрессирования в сравнении с тамоксифеном. Появление фулвестранта сделало актуальным его сравнение с ингибиторами ароматазы у больных в постменопаузе.
Трастузумаб дерукстекан (DS-8201) представляет собой конъюгат, состоящий из моноклонального антитела против рецептора HER2 и цитотоксического ингибитора топоизомеразы I. Препарат ранее продемонстрировал эффективность в лечении HER2-положительного рака молочной железы и может быть эффективен у пациентов с HER2-положительным распространенным раком желудка.
За последние несколько лет наш онкологический словарь пополнился рядом новых терминов, в числе которых присутствуют как уже привычные англицизмы, такие как «таргетная терапия», «чек-пойнт ингибиторы», так и термины, к которым мы еще не привыкли, например терапия, независимая от типа опухоли (disease-agnostic therapy). При этом далеко не всегда мы задумываемся над тем, что же конкретно обозначают эти термины и как они между собой соотносятся.
Сегодня для больных с метастатической меланомой и наличием активирующей мутации в гене BRAF существуют два варианта первой линии системной терапии. Опухоль с большой частотой отвечает на назначение комбинации BRAF и MEK ингибиторов, однако продолжительность этого ответа относительно короткая. Больные метастатической меланомой независимо от мутации в гене BRAF с меньшей частотой отвечают на иммунотерапию, однако эти ответы имеют длительную продолжительность. В качестве иммунотерапии наилучшие результаты демонстрирует комбинация ингибитора CTLA4 ипилимумаба и ингибитора PD-1 ниволумаба. В ожидании результатов исследования по оценке последовательного назначения этих двух методов лечения опубликованы результаты рандомизированного исследования IMspire150 об эффективности их комбинации.
Показания к трансплантации печени при гепатоцеллюлярном раке (ГЦР) остаются до сих пор достаточно узкими. Локорегиональная терапия способна редуцировать стадию ГЦР и приблизить возможность трансплантации в соответствии с Миланскими критериями. В рандомизированном, контролируемом исследовании 2b/3 стадии стремились изучить эффективность трансплантации печени после успешной редукции стадии ГЦР.
Остеонекроз челюсти, связанный с использованием остеомодифицирующих агентов и антиангиогенной терапии, является нечастым, но влияющим на качество жизни, потенциально серьезным осложнением. Несмотря на то, что развитие остеонекроза предотвращается путем правильной гигиены полости рта, в некоторых случаях некротический процесс остановить трудно, а лечение остается сложной задачей.
Может ли старение иммунной системы (иммуносценция) влиять на эффективность иммунотерапии у пациентов пожилого возраста? К сожалению, ключевые исследования по изучению ингибиторов контрольных точек не были направлены на решение этого вопроса. В небольшом исследовании, результаты которого были опубликованы в Журнале гериартрии, авторы изучали токсичность и эффективность ингибиторов контрольных точек у пациентов с почечно-клеточным и уротелиальным раком старше 75 лет по сравнению с более молодой популяцией.
В рамках конгресса ASCO 2020 были представлены результаты финального анализа общей выживаемости в исследовании III фазы CASPIAN, которые подтвердили эффективность дурвалумаба в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином в качестве первой линии терапии распространенного МРЛ.
Частота отмены терапии различными ингибиторами контрольных точек из-за развития иммуноопосредованных нежелательных явлений всегда сообщается в клинических исследованиях 2 и 3 фазы. При этом крайне редко репортируется частота возобновления терапии этими препаратами. Задачей наблюдательного когортного исследования была частота возобновления исходного иммуноопосредованного НЯ после повторного назначения ингибитора контрольных точек.
Лекарственное лечение пациентов, страдающих нерезектабельным или метастатическим раком пищевода, всегда представляло собой сложную клиническую задачу. Ограниченный набор вариантов схем терапии и скромные результаты химиотерапии не позволяли достичь серьезных успехов в лечении данного заболевания. Однако с момента появления иммунотерапии в лечении многих онкологических заболеваний наметились существенные сдвиги. Подобные изменения коснулись и подходов к лечению рака пищевода.
Нарушение режима приема ингибиторов ароматазы при раке молочной железы является распространенным явлением среди больных и увеличивает риск рецидива. Обмен текстовыми сообщениями между врачом и пациенткой может повысить приверженность к лекарственным препаратам.
Ниволумабу был присвоен статус орфанного лекарственного препарата и регистрация рассматривалась в ускоренном порядке.
Уротелиальный рак – одна из самых часто встречающихся злокачественных патологий мочевыводящих путей; по распространенности она занимает 7-е место в структуре онкопатологии у мужчин и 17-е место у женщин. В течение практически трех десятилетий для пациентов с распространенным УР не было зарегистрировано ни одного препарата для терапии. Однако с появлением современных иммуноонкологических препаратов у больных появился шанс на значительное улучшение исхода при, что немаловажно, хорошей переносимости лечения.
Несмотря на успехи тримодального подхода в лечении рака пищевода, ряд пациентов не могут быть подвергнуты хирургическому лечению вследствие распространенности опухолевого процесса или сопутствующей патологии. В таких ситуациях единственным вариантом радикального лечения является самостоятельная ХЛТ с включением цисплатина/фторурацила или еженедельного паклитаксела и карбоплатина. Из Китая на ASCO 2020 были представлены два рандомизированных исследования, посвященные поиску оптимального режима ХТ при проведении одновременной ХЛТ плоскоклеточного рака пищевода.
Это был необычный конгресс ASCO 2020, который мы непременно запомним и в будущем будем рассказывать молодым коллегам о пандемии, об отмене конгрессов и конференций, об эпохе виртуальных видеотрансляций, которые теперь станут частью нашей жизни. Но несмотря на необычность настоящей ситуации, конгресс ASCO 2020 дал нам возможность внести изменения в рутинную практику лечения больных, в том числе и с онкогинекологической патологией.
В данном разделе я бы выделил несколько исследований, результаты которых имеют крайне важное значение для практикующих онкологов.
На прошедшем виртуальном конгрессе ASCO 2020 в сессии устных докладов, посвященных лечению метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), были доложены результаты изучения новых комбинаций иммуноонкологических и таргетных препаратов.
Завершившийся 1 июня конгресс ASCO 2020 прошел в непривычном для этого события виртуальном формате и традиционно был богат на значимые события, которые закладывают основу для дальнейших научных и клинических исследований в онкологии и меняют существующую практику лечения злокачественных новообразований. Я хотел бы более подробно остановиться на одном из них, так как его результаты имеют крайне важное значение и, по всей видимости, внесут кардинальные изменения в тактику лечения пациентов c распространенным или метастатическим раком мочевого пузыря.
Ранее в контролируемом рандомизированном исследовании третьей фазы KEYNOTE-189 пембролизумаб в комбинации с препаратом платины и пеметрекседом в первой линии терапии продемонстрировал значительное преимущество в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с плацебо в комбинации с препаратом платины и пеметрекседом у больных метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ без драйверных мутаций EGFR и ALK независимо от уровня экспрессии PD-L1.
ADAURA – это рандомизированное двойное-слепое исследование, в котором сравнивали эффективность осимертиниба и наблюдения за больными НМРЛ. Включались больные IB-IIIА стадиями НМРЛ с активирующими мутациями после радикальной операции и окончания адъювантной химиотерапии, если она проводилась.
Нельзя сказать, что текущая сессия ASCO порадовала большим количеством знаковых и запоминающихся новостей в области лечения рака молочной железы. Из тем, выбранных для освещения в рамках доклада highlights of the day (основные моменты дня), наиболее важными и интересными нам показались следующие.
На конгрессе ASCO были озвучены данные по первичной конечной точке исследования в исследования DESKTOP III. Также коллегами из Китая были представлены данные рандомизированного исследования SOC1/SGOG по оценке вторичной циторедукции с последующей химиотерапией и только химиотерапией при первом платиночувствительном рецидиве.
Несмотря на пандемию коронавируса и необычный формат проведения съезда, последний оказался богатым на события как для рака ободочной, так и для рака прямой кишки. Важными и интересными были сообщения о новых исследованиях, обновленных данных по уже проведенным программам, а также по новым лекарственным препаратам.
Состоявшийся в виртуальном формате конгресс ASCO 2020 содержал на удивление большое количество исследований, включавших лучевую терапию. Поскольку даже упомянуть их все не представляется возможным в одном обзоре, остановимся только на наиболее крупных – они однозначно могут заинтересовать практикующих радиотерапевтов.
EORTC 1325/KEYNOTE-054 – двойное слепое исследование 3 фазы по оценки эффективности пембролизумаба по сравнению с плацебо у пациентов с резецированной меланомой III стадии и высоким риском рецидива.
Предыдущие результаты исследования COMBI-AD (NCT01682083) показали значимое увеличение безрецидивной выживаемости при проведении адъювантной терапии в течение 12 мес. по схеме дабрафениб и траметиниб по сравнению с плацебо у пациентов с меланомой III стадии высокого риска с мутацией V600E/K гена BRAF после хирургического лечения. На ASCO20 авторы представили данные 5-летнего анализа, включая долгосрочную БРВ и обновленную модель частоты излечения.
Традиционно на конгрессе ASCO демонстрируются главные события в лечении почечно-клеточного рака. В этом году было представлено более 70 устных и постерных докладов по результатам исследований в этой области. В настоящем обзоре приводятся наиболее значимые исследования, которые были отобраны Оргкомитетом к освещению на устной сессии.
Ранее было принято решение присвоить данной комбинации статус приоритетного рассмотрения и ускоренного одобрения.
История комплексного лечения местнораспространенного рака прямой кишки относительно молода. Кажется, совсем недавно лишь хирургический метод считался единственно радикальным, и внедрение тотальной мезоректумэктомии в стандарты лечения в 1990-х годах только укрепило онкологическую общественность в этом мнении. Но в то же время ТМЭ не обеспечивала достаточно высокого уровня локального контроля над опухолью, чтобы быть единственным методом терапии.
Рекомендация использования ингибиторов контрольных точек в первой линии химиотерапии уменьшает актуальность их применения во второй. Однако для многих стран, и Россия не является здесь исключением, потребуется длительный переходный период для того, чтобы обеспечить всех больных НМРЛ в первой линии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. И в этом случае опция их назначения во второй линии будет актуальной для тех больных, которые не получили эти препараты в первой.
18 мая 2020 года FDA одобрило атезолизумаб для первой линии терапии взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с высокой экспрессией PD-L1 (≥50% на опухолевых клетках [ОК ≥50%] или ≥10% на иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль [ИК ≥10%]), без геномных опухолевых мутаций EGFR или ALK. Также FDA одобрило тест VENTANA PD-L1 (SP142) в качестве сопроводительной диагностики для выделения пациентов с НМРЛ для терапии атезолизумабом.
Не так часто можно услышать позитивные новости о достижениях в лечении распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи. Опухоль, возникающая в трудной для оперативного лечения анатомической зоне, склонна к местному рецидивированию и диссеминации. Стандартными подходами в лечении операбельных образований может быть операция с последующей лучевой/химиолучевой терапией или предоперационная индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией и операцией.
Данная комбинация была одобрена на основании результатов Части 1 рандомизированного исследования 3 фазы CheckMate 227, в котором изучалась комбинация ниволумаба и ипилимумаба в сравнении с химиотерапией у пациентов с НМРЛ, ранее не получавших лекарственное лечение.
Ингибиторы контрольных точек кардинально изменили подходы к лекарственной терапии в современной онкологии. Особенно важно, что эти препараты стали доступны для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Сегодня, бесспорно, ингибиторы PD-1/PD-L1 занимают прочное место в лечении НМРЛ как в 1-й, так и в последующих линиях терапии.
В статье представлен обзор литературы по проблеме диагностики и коррекции нутритивной недостаточности у больных раком желудка.
В британском мультицентровом рандомизированном исследовании III фазы проводилось сравнение гипофракционированных режимов адъювантного облучения после органосохраняющей операции или мастэктомии – 3-недельного (40 Гр за 15 фракций) и короткого (26-27 Гр за 5 последовательных фракций). Основной целью авторов явилась частота ипсилатеральных локальных рецидивов, необходимо было подтвердить версию, что более короткий режим не хуже широко применяемого 3-недельного варианта облучения.
28 апреля 2020 года FDA в ускоренном порядке одобрило новый режим дозирования препарата пембролизумаб по всем зарегистрированным в настоящее время показаниям: 400 мг каждые 6 недель. Новый режим дополнит текущий режим. Положительное решение FDA основано на данных фармакокинетического моделирования и дозозависимого анализа, сравнивающего прогнозируемые концентрации препарата пембролизумаб в режиме 400 мг с режимами пембролизумаба в дозах 2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели и 10 мг/кг каждые 2 недели.
Целью рандомизированного клинического исследования 2 фазы S1320, представленного на сессии открытия конгресса AACR, стало сравнение влияния прерывистого и постоянного режимов приема дабрафениба и траметиниба на выживаемость без прогрессирования (ВБП) у больных распространенной меланомой при наличии мутации BRAFV600E/K.
Для сравнения эффективности и безопасности лечения поздних стадий злокачественных новообразований комбинацией ниволумаба и ипилимумаба с монотерапией ниволумабом Yang Y. и соавторы выполнили метаанализ результатов опубликованных проспективных рандомизированных исследований.
27 апреля 2020 на сессии открытия конгресса AACR были представлены результаты клинического исследования 3 фазы IMbassador250. В рамках исследования была изучена эффективность и безопасность комбинации ингибитора PD-L1 атезолизумаба и антиандрогена 2 поколения энзалутамида по сравнению с монотерапией энзалутамидом у 759 больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы в 3-й линии терапии после прогрессирования на абиратероне и доцетакселе или невозможности проведения химиотерапии таксанами.
27 апреля 2020 года на сессии открытия конгресса Американской ассоциации по изучению рака (AACR) состоялась презентация результатов рандомизированного исследования 3 фазы IMspire150, в котором изучалась эффективность комбинации анти-PD-L1 антитела атезолизумаба с таргетными препаратами кобиметинибом и вемурофенибом у больных диссеминированной меланомой с мутацией BRAF. В исследовании принимало участие большое количество российских пациентов, и 25% авторов были из России.
Дефицит репарации ДНК в опухолевых клетках может привести к появлению иммуногенных антигенов в опухоли, активации пути STING и ингибированию PARP, а также может усиливать экспрессию PD-L1. На основании этих данных исследователи предположили, что комбинация дурвалумаба, олапариба и паклитаксела может иметь синергизм действия. На конгрессе AACR 2020 были представлены результаты исследования I-SPY2 – многоцентрового исследования 2 фазы, в котором изучалась данная комбинация у больных раком молочной железы II/III стадии c высоким риском, опухолями ≥2,5 см и HER2-отрицательным подтипом. Гормоноположительные пациентки должны были иметь высокий молекулярный профиль согласно критериям MammaPrint.
PARP-ингибиторы – новый класс таргетных препаратов, нарушающих репарацию однонитевых разрывов ДНК. Это приводит к увеличению двухнитиевых разрывов, для инициации репарации которых требуются белки BRCA1 и 2. В случае мутации генов BRCA1/2, предрасполагающей к развитию рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы и простаты, эти белки утрачивают способность восстанавливать двухнитиевые разрывы, что приводит к остановке клеточного деления и гибели опухолевой клетки. PARP-ингибиторы олапариб и талозапариб продемонстрировали большую эффективность по сравнению с химиотерапией у больных с метастатическим раком молочной железы и наличием мутации генов BRCA1/2 и были разрешены для клинического применения.
Рекомендуемая доза дурвалумаба при назначении совместно с этопозидом и карбоплатином либо цисплатином составляет 1500 мг каждые 3 недели до ХТ и затем каждые 4 недели в монотерапии.
Рак эндометрия является наиболее частой опухолью женских половых органов. Прогноз заболевших во многом определяется стадией заболевания: 5-летняя общая выживаемость при I стадии достигает 96%, в то время как при метастатической болезни падает до 18%. Основу лекарственной терапии метастатической болезни составляет комбинация карбоплатина и паклитаксела. В случае прогрессирования после первой линии терапии рекомендовано использовать мегестрол ацетат или пембролизумаб, который назначается в случае обнаружения микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках.
8 апреля 2020 года Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США одобрило энкорафениб в сочетании с цетуксимабом для лечения взрослых больных метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E, получивших ранее одну или две линии предшествующей терапии.
До появления трастузумаба HER-2-позитивный метастатический РМЖ характеризовался агрессивным течением, приводящим к смерти больной в короткие сроки. Появление трастузумаба и его активное использование в комбинации с химиотерапией значительно улучшили результаты лечения этой группы пациенток. Несмотря на значительное улучшение прогноза, более половины больных прогрессировали в течение года на трастузумаб-содержащей терапии, что делало актуальным поиск путей дальнейшего улучшения результатов лечения.
Почечно-клеточный рак наравне с меланомой традиционно считается моделью для изучения новых подходов иммунотерапии. Еще в 2000-х годах предполагалось, что комбинация двух иммунных препаратов – в то время цитокинов – позволит увеличить общую эффективность лечения. В исследованиях предпринимались неоднократные попытки сочетать интерферон и интерлейкин-2 в различных режимах, однако результаты зачастую оказывались настолько противоречивыми, что монотерапия цитокинами так и осталась стандартом того времени.
С появлением в арсенале врачей новых гормональных препаратов, воздействующих на путь передачи сигнала андрогенных рецепторов, подходы к лечению распространенного рака предстательной железы претерпели серьезные изменения.
В нашей стране за последнее десятилетие отмечается устойчивая динамика снижения смертности от уротелиального рака несмотря на то, что показатель заболеваемости возрос за указанный период. В первую очередь эти успехи связаны с существенным расширением терапевтических возможностей распространенных форм патологии.
Наличие тройного негативного рака молочной железы у операбельных больных сочетается с высокой частотой прогрессирования заболевания, показатель которой составляет 8% при I стадии и увеличивается до 40% при III стадии. В связи с этим оправдан поиск более эффективных методов лечения операбельного ТНРМЖ.
Полная аблация метастазов у больных олигометастатическим раком предстательной железы может обеспечить альтернативу раннему началу андрогендепривационной терапии. В рандомизированном исследовании 2 фазы ORIOLE пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу стереотаксической лучевой терапии (SABR) и в группу наблюдения. Первичной конечной точкой была частота прогрессирования болезни через 6 месяцев.
Несмотря на победное шествие ингибиторов контрольных точек иммунного ответа моноклональных антител, блокирующих PD-1 или PD-L1, нам еще мало известно об их отдаленных результатах у больных немелкоклеточным раком легкого. Отдаленные результаты двух исследований по применению пембролизумаба были опубликованы в Journal of Clinical Oncology. Более ранние результаты этих исследований после достижения конечных точек уже были опубликованы и послужили основанием для регистрации препарата в качестве стандарта лечения первой и второй линии больных НМРЛ.
10 марта 2020 года FDA в ускоренном порядке одобрило комбинацию ниволумаба и ипилимумаба (Опдиво + Ервой, Bristol Myers Squibb) для лечения пациентов с гепатоцеллюлярным раком, ранее получавших сорафениб.
В лечении эпителиального рака яичников поздних стадий огромную роль играет возможность и полнота выполнения циторедуктивной операции, за которой следует проведение платиносодержащей химиотерапии. При первичной циторедукции в случае выполнения R0 резекции медиана продолжительности жизни у больных IIIC-IV стадий превышает 5 лет. Все это делает актуальным вопрос о целесообразности выполнения вторичной циторедукции в случае возникновения рецидива.
До недавнего времени стандартом лечения распространенных форм рака эндометрия и рецидивов являлись монотерапия цитостатиками и гормонотерапия с медианой выживаемости без прогрессирования всего 1,0-3,2 месяца. Но с выявлением ряда биомаркеров подход к лечению такого резистентного к терапии рака, как рак эндометрия, существенно изменился.
Задачей рандомизированного исследования 3 фазы SOLO3 была оценка эффективности олапариба в таблетках в сравнении с неплатиновой химиотерапией у пациенток с платиночувствительным рецидивом BRCA-положительного рака яичников, которые ранее получили не менее двух линий платиносодержащей химиотерапии.
В журнале Scientific Reports – Nature опубликованы результаты крупнейшего в мире исследования, в котором изучается метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в тестировании PD-L1 у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Исследование CLOVER (Клевер) было проведено Российским обществом клинической онкологии (RUSSCO) с участием известнейших в стране молекулярных биологов и патологов.
Несмотря на то, что ноябрь 2019 года с его важнейшим событием для онкологической общественности нашей страны – XXIII Российским онкологическим конгрессом – остался позади и мы с новыми надеждами смотрим в наступивший 2020, хочется оглянуться для того, чтобы более пристальное внимание уделить одной из тем состоявшейся на конгрессе дискуссионной сессии – протонной терапии.
25 февраля Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило нератиниб в комбинации с капецитабином для лечения больных метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, получивших две и более линии терапии с включением анти-HER2 препарата.
Эффективность каждой опции лечения HR+ HER2- распространенного РМЖ (HR+ HER2- рРМЖ) во многом зависит от индивидуальных особенностей каждой конкретной опухоли. Таким образом, для планирования тактики терапии с целью получения максимальной клинической пользы необходим персонифицированный подход, где знание предикторов ответа является ключевым.
Каждый год ASCO публикует отчет о достижениях в профилактике и лечении злокачественных новообразований. В этом году общество выделило главные события, касающиеся роли хирургического лечения в эпоху развития методов лекарственной терапии, кардинально изменившие рутинную практику.
В отличие от прошлогоднего симпозиума GU ASCO, в этом году не было доложено каких-либо значимых результатов исследований, которые могли бы влиять на современные рекомендации. Но, несмотря на это, на симпозиуме были представлены интересные данные, полученные при длительном наблюдении за пациентами, которые получали иммунотерапию при метастатическом почечно-клеточном раке.
В настоящий момент доказано, что проведение радикального хирургического лечения при метастазах колоректального рака в печень позволяет значимо улучшить прогноз пациентов, а у ряда больных может даже приводить к излечению. Однако, что тоже хорошо известно, подобный подход помогает далеко не всем: у некоторых больных после потенциально куративной резекции метастазов в дальнейшем отмечается прогрессирование заболевания. Более того, у большинства больных на момент первичного выявления метастатического процесса он является нерезектабельным или сомнительно резектабельным. В связи с этим в рутинной клинической практике многие пациенты с исходно резектабельными метастазами и все больные с потенциально резектабельными очагами подвергаются предоперационной системной терапии.
CheckMate 171 – это открытое многоцентровое исследование 2 фазы, изучающее безопасность и эффективность ниволумаба у пациентов, ранее получавших терапию с прогрессированием по поводу метастатического плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого. Исследование проводилось под контролем Европейского медицинского агентства по лекарственным средствам (EMA).
Для чего нужно делать более углубленные методы исследований при онкологических заболеваниях, такие как КТ, МРТ, ПЭТ-КТ? Углубленное исследование практически может привести к повышению стадии заболевания или, крайне маловероятно, к снижению стадии. Всегда ли это необходимо?
Повышение индекса массы тела (ИМТ) было связано с улучшением общей выживаемости больных меланомой, получающих ингибиторы контрольных точек. До сих пор не было известно, есть ли взаимосвязь ИМТ и выживаемости у пациентов с другой опухолью – метастатическим немелкоклеточным раком легкого – на иммунотерапии.
В последнее время все чаще и чаще на первый план в отношении «побочных эффектов» скрининга и других вариантов «ранней диагностики» начинает выступать гипердиагностика рака. Под гипердиагностикой понимают целенаправленное или случайное выявление бессимптомных опухолей, которые в силу индолентного течения или ограничения срока жизни пациента, обусловленного другими причинами, будучи не выявленными и без всякого противоопухолевого лечения никогда не проявились бы клинически и тем более не привели бы к его смерти.
Колоректальный рак входит в тройку самых частых опухолей в мире, в России в четверти случаев болезнь диагностируется уже в IV стадии. Если при I-III стадиях хирургический метод лечения является основным, то при метастатическом колоректальном раке в ситуациях, когда отсутствуют угрожающие жизни симптомы (кишечная непроходимость, кровотечение, распад), а ведущим методом лечения является лекарственная терапия, возникает вопрос о необходимости удаления первичной опухоли.
23 января Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило таземетостат (tazemetostat) для лечения метастатической или местно-распространенной эпителиоидной саркомы у пациентов старше 16 лет, которым не показана резекция.
На прошедшем в Сан-Франциско симпозиуме «Опухоли ЖКТ» было представлено несколько крупных исследований 3 фазы. Ни в одном из них не были продемонстрированы преимущества в пользу новой опции.
В журнале AACR представлены результаты доклинического и трансляционного исследования, в котором авторы описывают новый механизм резистентности к анти-HER2 препаратам.
Тивозаниб – мультикиназный ингибитор VEGFR следующего поколения. Ранее препарат безуспешно изучался в первой линии терапии метастатического почечно-клеточного рака.
Для формирования алгоритма наблюдения у больных меланомой III стадии необходимо иметь представление о частоте, факторах риска и сроках метастазирования в ЦНС. Также важно оценить риск появления метастазов в ЦНС в соответствии с новым, восьмым пересмотром классификации TNM. В крупнейшем на данный момент исследовании анализировались клинические данные, полученные из баз двух основных центров меланомы в Соединенных Штатах и Австралии и включающие сведения о 1918 пациентах с меланомой III стадии, оцененной согласно 8-му пересмотру классификации AJCC.
В ходе 2020 Gastrointestinal Cancer Symposium были представлены результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования 3 фазы, проводившегося в 22 госпиталях Южной Кореи, Китая, Японии, Малайзии и Сингапура. В исследование включали пациентов с раком желудка категории cT3/T4. В исследуемой группе радикальную гастрэктомию дополняли промыванием брюшной полости 10 литрами физиологического раствора, в контрольной группе лечение включало только хирургическое вмешательство.
Симпозиум SABCS 2019 по праву считается одной из ведущих конференцией для специалистов в области фундаментальных, трансляционных и клинических исследований РМЖ. Во время работы Симпозиума была предоставлена прекрасная возможность ознакомиться с последними исследованиями и достижениями в области диагностики и лечения РМЖ, а также обсудить результаты этих исследований с коллегами и ключевыми лидерами мнений.
Осимертиниб является необратимым ингибитором третьего поколения тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Препарат избирательно воздействует на клетки немелкоклеточного рака легкого с сенсибилизирующими мутациями EGFR, а также резистентной мутацией T790M. В исследовании 3 фазы FLAURA осимертиниб сравнивался с другими ингибиторами EGFR в первой линии терапии EGFR-положительного НМРЛ.
Рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак печени, рак желчных протоков, колоректальный рак занимают 17% в структуре всех выявленных опухолей и 26% в структуре онкологической смертности в США. На Симпозиуме ASCO «Опухоли ЖКТ» в Сан-Франциско были представлены результаты исследования, в котором изучалась специфичность и чувствительность теста, предсказывающего не только наличие этих опухолей у человека, но и вариант опухоли. Для выполнения анализа у человека забирается кровь.
Традиционные представления о витамине D связаны прежде всего с его ключевой ролью в регуляции кальций-фосфорного обмена и минеральной плотности костной ткани. Именно поэтому под «классической» значимостью витамина D подразумевается обычно профилактика и лечение рахита у детей и остеопороза у взрослых. Однако в последнее время произошло обогащение существующих представлений, и сегодня известно, что витамин D является стероидным гормоном, обладающим целым рядом важных эффектов в отношении различных органов и тканей, а также широкого спектра физиологических процессов в организме человека.
По отношению к другим медицинским специальностям онкология долго находилась в аутсайдерах в отношении темпов (и даже самой возможности) снижения смертности. В то время как кардиологи рапортовали о снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на десятки процентов, онкологическая смертность лишь замедляла рост или (в лучшем случае) уменьшалась в пределах статистической погрешности. Однако в настоящее время в странах, ведущих продуманную «антираковую» стратегию и обладающих на это достаточными ресурсами, ситуация кардинально меняется.
Несмотря на широко распространенное использование пищевых добавок во время лечения рака, существует мало эмпирических данных относительно их безопасности или эффективности. Из-за опасений, что некоторые добавки, особенно антиоксиданты, могут снижать «цитотоксичность» химиотерапии, д-р Ambrosone из онкологического центра Roswell Park с соавторами провели крупное проспективное исследование, чтобы оценить связь между применением добавок и исходами рака молочной железы.
Химиопрофилактика рака является заманчивой стратегией снижения заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. В патогенезе рака молочной железы, самой частой опухоли у женщин, основную роль играют эстрогены. Поэтому уменьшение их канцерогенного эффекта на ткань молочной железы за счет блокировки рецептора эстрогенов с помощью тамоксифена или снижения синтеза эстрогенов с помощью ингибиторов ароматазы у больных с повышенным риском развития заболевания представляется перспективным и обоснованным подходом.
Может ли деносумаб в сочетании со стандартной адъювантной или неоадъювантной системной терапией увеличить выживаемость без метастазирования в кости у больных раком молочной железы? Такой вопрос поставил Robert Coleman с соавторами в исследовании 3 фазы D-CARE.
В международном исследовании 3 фазы, результаты которого были опубликованы в Журнале клинической онкологии, ингибитор контрольных точек ипилимумаб сравнивался со стандартом того времени – интерфероном. В престижном журнале Nature опубликованы результаты крупнейшего исследования, в котором маммограммы, оцененные искусственным интеллектом, сравнивались с результатами оценки врачей в США и Великобритании. В Международном журнале рака были опубликованы результаты исследования Sister, авторы которого заявляют, что использование краски для волос и химических выпрямителей значимо повышает риск развития рака молочной железы у женщин.
Авапритиниб – селективный ингибитор мутантных киназ KIT и PDGFRA. Препарат изучался в многоцентровом исследовании NAVIGATOR. В исследование были включены 43 пациента с метастатическими гастроинтестинальными опухолями, которые имели мутацию PDGFRA в экзоне 18, включая 38 пациентов с мутацией D842V. Лечение проводилось до прогрессирования болезни или непереносимой токсичности. Главным критерием эффективности была частота объективных ответов, дополнительным – длительность ответа.
В журнале клинической онкологии ASCO были опубликованы результаты крупного исследования, задачей которого было оценить риски развития рака молочной железы, яичников, поджелудочной и предстательной желез, колоректального рака при наличии герминальных патогенных вариантов PALB2 (пвPALB2).
8 января состоялось первое в 2020 году одобрение FDA. Одобренным препаратом стал пембролизумаб. FDA разрешило использовать этот ингибитор контрольных точек для лечения пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (карцинома in situ), резистентным к БЦЖ-терапии, которые не являются кандидатами для цистэктомии по каким-либо причинам.
