09.01.2020
В журнале клинической онкологии ASCO были опубликованы результаты крупного исследования, задачей которого было оценить риски развития рака молочной железы, яичников, поджелудочной и предстательной желез, колоректального рака при наличии герминальных патогенных вариантов PALB2 (пвPALB2).
Ген PALB2 является партнером BRCA2 и, вероятно, обеспечивает стабильную внутриядерную локализацию и накопление BRCA2. PALB2 играет важную роль в восстановлении гомологичной рекомбинации (HRR) благодаря своей способности привлекать BRCA2 и RAD51 к разрывам ДНК.
В исследовании были проанализированы данные 524 семей с пвPALB2 из 21 страны. Комплексный анализ использовался для оценки относительных рисков (ОР; относительно случаев заболеваемости в конкретной стране) и абсолютных рисков развития рака с учетом возраста.
Авторы обнаружили связь между пвPALB2 и риском развития рака молочной железы у женщин (ОР 7,18; Р=6,5×10−76), рака яичников (ОР 2,91; Р=4,1×10–3), рака поджелудочной железы (ОР 2,37; Р=8,7×10–3) и рака молочной железы у мужчин (ОР 7,34; Р=2,6×10−2). Доказательств повышенного риска развития рака предстательной железы или колоректального рака обнаружено не было. На основании объединенных данных предполагаемый риск для возраста 80 лет составлял 53% для рака молочной железы у женщин, 5% для рака яичников, 2-3% для рака поджелудочной железы и 1% для рака молочной железы у мужчин. Относительный риск развития рака молочной железы снижался с возрастом (P для тренда = 2,0×10–3).
Эти результаты подтверждают, что PALB2 является одним из основных генов, связанных с риском развития рака молочной железы. В исследовании также были выявлены существенные ассоциации между пвPALB2 и риском развития рака яичников, поджелудочной железы и молочной железы у мужчин. Полученные данные будут способствовать включению PALB2 в модели прогнозирования риска и оптимизируют управление риском у носителей пвPALB2, как это было с BRCA, в практике.
Термин «наследственный рак молочной железы» ассоциируется в первую очередь с наследственными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Важно понимать, что еще в середине 1990-х годов, т.е. в период открытия основных генов наследственного рака, представлялось очевидным, что подобное восприятие носит упрощенный характер. Во-первых, к данному заболеванию могут предрасполагать не только мутации BRCA1 и BRCA2, но и повреждения в других хорошо известных генах: к наиболее очевидным примерам относится ТР53, причастность которого к синдрому Ли-Фраумени была установлена задолго до идентификации генов BRCA1/2. Во-вторых, каждый ген имеет свой индивидуальный спектр ассоциированных опухолей; например, карциномы молочной железы и яичника характерны как для BRCA1, так и для BRCA2, однако повышенный риск новообразований поджелудочной железы и простаты типичен, по-видимому, только для второго из перечисленных генов [Sokolenko and Imyanitov, 2018].
Причастность гена PALB2 к формированию риска рака молочной была впервые установлена более 10 лет назад [Rahman et al., 2007]. Это наблюдение многократно воспроизвелось в последующих исследованиях, включая наши собственные работы [Bogdanova et al., 2010; Antoniou et al., 2014]. Тем не менее, PALB2 редко упоминается в совокупности с генами BRCA1 и BRCA2, т.к. для него нет достаточной информации ни в отношении степени увеличения рисков, сопряженных с присутствием унаследованной мутации, ни по поводу спектра новообразований, которые ассоциированы с наследственными дефектами данного гена.
Представленное исследование [Yang et al., 2019] имеет колоссальную практическую значимость. Установлено, что степень увеличения риска рака молочной железы для носительниц мутаций в гене PALB2 сопоставима с таковой для женщин с мутациями BRCA2 – это обосновывает целесообразность выполнения соответствующих профилактических операций для данной категории пациенток. Установлены ассоциации с умеренным увеличением риска для рака яичника и рака поджелудочной железы. Помимо этого, выявлена повышенная вероятность возникновения рака молочной железы у мужчин, которые являются носителями мутаций PALB2.
Ограничением исследования является тот факт, что оно проводилось в рамках родословных, а не посредством анализа популяционного регистра [Yang et al., 2019]. Хорошо известно, что в отдельных семьях могут присутствовать дополнительные факторы, которые в значительной мере модифицируют пенетрантность изучаемых генов. Тем не менее, данная работа является исключительно важной для формирования медицинских рекомендаций в отношении индивидуумов, у которых выявлено носительство мутации PALB2.
Источники:
