27.01.2020
Осимертиниб является необратимым ингибитором третьего поколения тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Препарат избирательно воздействует на клетки немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR, а также резистентной мутацией T790M.
В исследовании 3 фазы FLAURA осимертиниб сравнивался с другими ингибиторами EGFR в первой линии терапии EGFR-положительного НМРЛ. Так, 556 пациентов с мутациями в экзоне 19 или мутацией L858R были рандомизированы в группу осимертиниба или в группу гефитиниба/эрлотиниба. Ранее сообщалось, что в исследовании была достигнута главная цель – риск прогрессирования болезни снижался на 54% у больных, получавших осимертиниб. Данные окончательного анализа общей выживаемости были представлены только сейчас.
Медиана общей выживаемости составила 38,6 месяца в группе осимертиниба и 31,8 месяца в группе ингибиторов EGFR первого поколения. Относительный риск смерти (HR) был 0,8 (95,05% ДИ 0,64-1,00; P=0,046). Через 3 года 28% больных продолжили получать осимертиниб и только 9% – ингибиторы EGFR первого поколения. Медиана продолжительности терапии составила 20,7 месяца и 11,5 месяца в этих группах соответственно. 3-летняя общая выживаемость была 54% и 44%. Согласно подгрупповому анализу, отличий в выживаемости у пациентов азиатской расы не было (HR=1,00), при этом они составляли большую половину популяции (N=347). С другой стороны, эффект осимертиниба на продолжительность жизни у пациентов неазиатской расы был более выраженным, чем в общей группе (HR=0,54). Интересно, что в этом подгрупповом анализе осимертиниб не имел преимуществ по сравнению с ингибиторами первого поколения у пациентов с хорошим статусом по критериям ВОЗ (0) и у пациентов с мутацией L858R.
Частота нежелательных явлений 3 степени и выше была 42% при лечении осимертинибом и 47% – гефитинибом/эрлотинибом.
Авторы сделали вывод, что среди пациентов с ранее нелеченным, распространенным, EGFR-положительным НМРЛ более длительную общую выживаемость имели больные, которые получали осимертиниб. Профиль безопасности для осимертиниба был аналогичен профилю ингибиторов первого поколения, несмотря на большую продолжительность использования препарата.
Источник: Ramalingam SS, et al. N Engl J Med. 2020.
– Елена Владимировна, какое у Вас общее впечатление от результатов исследования FLAURA?
– Осимертиниб продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) первого поколения как в отношении выживаемости без прогрессирования и длительности ответа, так и в отношении общей выживаемости. Это первое рандомизированное исследование ИТК EGFR, в котором удалось добиться достоверного увеличения общей выживаемости, ни один из препаратов ИТК прошлых поколений не смог показать таких результатов.
– Считаете ли Вы различия в общей выживаемости между группами статистически значимыми, учитывая цифры относительного риска смерти (HR) 0,8 и различия P=0,046?
– Важно помнить, что первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования – параметр, который позволяет оценить прямой эффект терапии, в то время как на общую выживаемость влияет не только выбор первой линии терапии, но и все последующие события и стратегия ведения пациента после прогрессирования.
В отношении выживаемости без прогрессирования было продемонстрировано впечатляющее увеличение медианы в группе осимертиниба по сравнению с ИТК первого поколения, кривые выживаемости без прогрессирования начинают расходиться уже при первой оценке эффективности терапии.
Полученные результаты по общей выживаемости демонстрируют, что преимущество по выживаемости без прогрессирования транслируется в увеличение общей выживаемости, несмотря на то, что дизайн исследования предполагал кросс-овер (перекрест) и большое количество пациентов из контрольной группы получили осимертиниб после прогрессирования на ИТК первого поколения. Статистическая мощность исследования закладывалась в первую очередь для оценки именно выживаемости без прогрессирования, однако различия общей выживаемости также достигли статистической значимости, поскольку дизайном исследования значение р для подтверждения статистической значимости при финальном анализе общей выживаемости было определено равным 0,0495.
Медиана общей выживаемости в группе осимертиниба превысила 3 года, а разница между группами составила 6,8 мес. Согласно мнению рабочей группы экспертов Американского общества клинической онкологии (ASCO), клинически значимым улучшением может считаться относительное увеличение медианы общей выживаемости на 20% и более и/или относительный риск (HR) ≤0,8 (что соответствует приросту медианы на 2,5-6 месяцев). Таким образом, можно заключить, что осимертиниб продемонстрировал не только статистически, но и клинически значимое увеличение общей выживаемости.
– Как можно объяснить отсутствие различий по общей выживаемости у больных азиатской расы? А у больных с мутацией L858R?
– Как и при оценке выживаемости без прогрессирования, для общей выживаемости во всех подгруппах пациентов HR составил <1, что указывает на преимущество осимертиниба по сравнению с ИТК первого поколения, хотя выраженность эффекта варьирует. Но, как уже было сказано, общая выживаемость является вторичной конечной точкой исследования и дизайном исследования не была заложена статистическая мощность для оценки общей выживаемости в различных подгруппах. Учитывая этот факт, а также широкие перекрывающиеся доверительные интервалы, результаты по общей выживаемости в различных подгруппах сложно интерпретировать. В то же время данные по выживаемости без прогрессирования указывают на значительное преимущество осимертиниба во всех подгруппах пациентов, независимо от расы и типа мутации.
Разница между подгруппами больных азиатской и не азиатской расы действительно наиболее выражены и в группе азиатской расы (HR почти равен 1), однако если посмотреть на кривые выживаемости для этой группы, видно, что кривые начинают расходиться с самого начала и расхождение сохраняется на протяжении почти 3 лет, при последующем наблюдении присутствует много цензурированных (то есть пропущенных) данных, которые ограничивают возможность интерпретации. Такое расхождение кривых общей выживаемости соответствует ранее полученным результатам подгруппового анализа выживаемости без прогрессирования, в котором показано, что осимертиниб эффективен в том числе и у больных азиатской расы (HR=0,55).
– В практике, если Вы получите заключение, в котором сказано «У пациента имеется мутация EGFR L858R», Вы назначите осимертиниб или отдадите предпочтение, например, гефитинибу?
– Улучшение выживаемости без прогрессирования при применении осимертиниба продемонстрировано у всех пациентов независимо от типа мутации, HR для больных с мутацией L858R равен 0,51. Медиана выживаемости без прогрессирования 14,4 мес. vs. 9,5 мес. при применении осимертиниба и ИТК первого поколения соответственно. Более выраженная эффективность у больных с мутацией гена EGFR в 19 экзоне, по сравнению с теми, у кого мутация обнаружена в 21-м экзоне, общее свойство для всех ИТК.
– Наличие мутации T790M все же будет для Вас главным критерием выбора в пользу осимертиниба?
– Только для пациентов с прогрессией на ИТК предыдущих поколений. В первой линии терапии осимертиниб продемонстрировал превосходящую эффективность у больных с активирующим мутациями, и тестирование на мутацию Т790М больным, ранее не получавшим лечение, не требуется.
– Частота пациентов, получивших последующее лечение при прогрессировании болезни на препаратах в исследовании FLAURA, была выше в группе ингибиторов первого поколения. Почему, на Ваш взгляд? У нас меньше лекарственных опций после осимертиниба? Что бы Вы назначили при прогрессировании на нем?
– Это связано с тем, что на момент анализа бо́льшее количество пациентов в группе осимертиниба продолжают терапию первой линии без прогрессирования болезни (22% в группе осимертиниба vs 5% в группе препаратов сравнения). Доля пациентов, которые не получали последующую терапию, одинакова в обеих группах и составляет 30%.
Что касается возможной тактики при прогрессировании на осимертинибе, прежде всего нужно оценить характер прогрессирования. При бессимптомном прогрессировании, а также при симптомном прогрессировании с метастазами в головной мозг или изолированными метастазами во внутренние органы целесообразно продолжить терапию осимертинибом с добавлением – при необходимости – локальных видов лечения. При системном прогрессировании на осимертинибе могут быть доступны несколько терапевтических опций в зависимости от общего состояния больного, такие как химиотерапия или комбинация иммунотерапии и химиотерапии. Кроме того, в настоящее время проводится ряд исследований по оценке эффективности новых таргетных препаратов в зависимости от того, какой механизм лежит в основе резистентности к осимертинибу.
– 47% больных из тех, кто прогрессировал на первой линии терапии ингибиторами EGFR, получили во второй линии осимертиниб. Как Вы считаете, могло ли это повлиять на результаты общей выживаемости в исследовании?
– С учетом того, что осимертиниб показал высокую эффективность у больных с мутацией Т790М после прогрессирования на ИТК 1-2 поколений, конечно последующее получение осимертиниба могло улучшить результаты по общей выживаемости пациентов из группы сравнения, т.е. влияние осимертиниба на увеличение общей выживаемости по сравнению с ИТК первого поколения может быть недооценено. Но даже при таком значительном кросс-овере удалось впервые показать клинически и статистически значимое преимущество в отношении общей выживаемости.
– Подтверждает ли это гипотезу, что лучше начинать с осимертиниба в первой линии, чем назначать терапию этим препаратом во второй и последующих линиях?
– Применение осимертиниба в первой линии лечения позволит наибольшему количеству пациентов получить пользу от этого препарата: к сожалению, не все пациенты могут продолжить лечение после первого прогрессирования болезни и даже среди тех, кому может быть назначения терапия второй линии, осимертиниб должен использоваться только при подтвержденном наличии мутации Т790М.
– Как бы Вы описали токсичность осимертиниба? Как можно объяснить различия в токсичности между препаратами первого и третьего поколений?
– Профиль безопасности осимертиниба и ИТК первого поколения как минимум сопоставимы, а по некоторым параметрам осимертиниб лучше в отношении переносимости и профиля безопасности.
Частота нежелательных явлений 3 степени и выше в группе осимертиниба и группе сравнения были аналогичными (42% vs 47%), при этом только у 18% пациентов в группе осимертиниба (vs 29% пациентов в группе сравнения) они были расценены как возможно связанные с терапией. Отмена терапии по причине нежелательных явлений требовалась в группе осимертиниба реже, чем в группе сравнения. При этом длительность терапии осимертинибом почти в 2 раза превышала длительность терапии ИТК первого поколения.
Частота нежелательных явлений, характерных для терапии ИТК EGFR, таких как диарея и сыпь, была ниже в группе осимертиниба, что, вероятно, связано с тем, что осимертиниб неактивен в отношении EGFR дикого типа, в отличие от ИТК первого поколения.
