13.01.2020
Деносумаб является полностью человеческим моноклональным антителом, которое блокирует RANKL и тем самым влияет на биологию рака молочной железы. Может ли деносумаб в сочетании со стандартной адъювантной или неоадъювантной системной терапией увеличить выживаемость без метастазирования в кости у больных раком молочной железы? Такой вопрос поставил Robert Coleman с соавторами в исследовании 3 фазы D-CARE.
4509 женщин с гистологически подтвержденным раком молочной железы II-III стадий были рандомизированы в группу деносумаба (N=2256) или в группу плацебо (N=2253). Деносумаб назначался в дозе 120 мг каждые 3-4 недели вместе с неоадъювантной или адъювантной химиотерапией в течение 6 месяцев и затем каждые 12 недель в течение 5 лет. Первичной конечной точкой была выживаемость без метастазирования в кости, определяемая как время от старта терапии до момента появления костных метастазов.
Первичный анализ исследования был выполнен, когда все пациентки имели возможность завершить 5-летний период наблюдения. Выживаемость без метастазирования в кости существенно не отличалась между группами (медиана не достигнута ни в одной из групп; HR=0,97, p=0,70). Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 степени и выше в группе деносумаба и плацебо соответственно были нейтропения (15% и 15%), фебрильная нейтропения (5% и 6%) и лейкопения (3% и 3%). Подтвержденный остеонекроз челюсти имел место у 122 (5%) из 2241 пациентов, получавших деносумаб, по сравнению с 4 (<1%) из 2218 пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия, возникающая при лечении, наблюдалась у 152 (7%) и 82 (4%) больных в обеих группах. Две связанные с лечением смерти произошли в группе плацебо из-за острого миелоидного лейкоза и угнетенного уровня сознания.
Авторы делают вывод, что, несмотря на доклинические данные, свидетельствующие о том, что ингибирование RANKL может отсрочить метастазирование в кости или рецидив заболевания у женщин с ранними стадиями рака молочной железы, в крупном клиническом исследовании деносумаб не улучшал связанные с болезнью исходы и не снижал риск появления костных метастазов.
Источник: R. Coleman, et al. Lancet Oncology. Vol.21, issue 1, P.60-72. January 1, 2020.
Известно, что у 60-80% больных раком молочной железы по мере развития заболевания появляются метастазы в кости. Данное исследование D-CARE позволило оценить влияние деносумаба в стандартном интенсивном режиме по сравнению с плацебо на важные в онкологии показатели: выживаемость без метастазов в кости, выживаемость без заболевания (рецидив или смерть по любой причине), в том числе у больных в постменопаузе, а также общую и безметастатическую выживаемость. Однако ни одна из первичных или вторичных конечных точек исследования не была достигнута. Также не дал результата ни по одному из показателей проведенный подгрупповой анализ, включающий клинически значимые критерии, такие как статус лимфоузлов, время начала лечения (неоадъювант или адъювант), менопаузальный статус, возраст, статус гормональных и HER2-рецепторов и суррогатные подтипы.
Отрицательные результаты исследования оказались неожиданными, поскольку ранее исследование ABCSG-18, включающее более 3 тыс. пациенток с гормон-позитивными подтипами в постменопаузе с использованием деносумаба в дозе 60 мг раз в полгода при лечении ингибиторами ароматазы, достигло своих целей и показало эффект этого препарата, значимо увеличив время до первого перелома и снизив частоту новых переломов позвоночника. Также были достоверно улучшены показатели выживаемости без проявлений заболевания.
Однако это исследование было проведено в популяции больных с низким риском, что отличает его от исследования D-CARE. Кроме того, как мы уже отметили, отличались и дозовые режимы препарата. Если сравнить отличия в частоте побочных явлений, то они очевидно также связаны с различными дозовыми режимами деносумаба. В исследовании D-CARE чаще встречался остеонекроз челюсти и гипокальциемия, причем развитие остеонекроза было причиной перерыва в лечении у 45% больных.
А теперь давайте обратимся к другой группе остеомодификаторов – бисфосфонатам – и вспомним результаты крупного мета-анализа EBCTCG и другие исследования, которые вошли в отечественные и международные рекомендации. Было показано, что их использование в адъюванте, особенно у больных в постменопаузе, достоверно снижает развитие метастазов в кости и улучшает выживаемость. При этом нельзя не отметить тот факт, что данные исследования D-CARE не подтвердили результатов лечения бисфосфонатами в популяции постменопаузальных больных, возможно, по той причине, что риск в исследованиях определялся по-разному, а больные при использовании бисфосфонатов не получали современного адъювантного лечения, включая анти-HER2 препараты. Заметим, что и популяция больных в исследовании D-CARE была очень разнородной по подтипам опухоли, менопаузальному статусу, уровню экспрессии RANK/RANKL и MAF-статусу. Также сами авторы указали на то, что одним из лимитирующих факторов явился тот факт, что более 10% больных, включенных в исследование, отозвали согласие, что не позволило отследить их судьбу.
А что же позитивного мы можем извлечь в итоге? Исходя из сказанного выше, мы можем предполагать, что бисфосфонаты могут оказывать свое действие не только непосредственно в костной ткани, но и иметь более широкое влияние на процессы метастазирования. При этом давайте вспомним «порочный круг» патогенетических изменений при метастазах в кости, состоящий из опухолевых клеток и клеток костной ткани, находящихся под воздействием ростовых факторов и цитокинов, производимых ими, в результате чего происходит активация остеокластов и резорбция кости. Это подтверждает то, что ингибирование остеокластов является эффективной стратегией, позволяющей влиять на отдаленные метастазы, а имеющиеся различия в механизмах действия бисфосфонатов и ингибитора RANKL могут открыть новые аспекты их практического применения.
