10.03.2020
В лечении эпителиального рака яичников поздних стадий огромную роль играет возможность и полнота выполнения циторедуктивной операции, за которой следует проведение платиносодержащей химиотерапии. При первичной циторедукции в случае выполнения R0 резекции медиана продолжительности жизни у больных IIIC-IV стадий превышает 5 лет. Все это делает актуальным вопрос о целесообразности выполнения вторичной циторедукции в случае возникновения рецидива. Может ли активная хирургическая тактика, предполагающая максимальное удаление всех проявлений рецидива, повысить эффективность последующей химиотерапии и увеличить как медиану времени до прогрессирования, так и общую продолжительность жизни? Ретроспективные исследования показали, что отдельные больные выигрывают при таком подходе, особенно в случае полной циторедукции.
Изучением этого вопроса в течение длительного времени занималась Немецкая гинекологическая группа (AGO), которая проанализировала свой опыт хирургического лечения рецидива и выявила 3 предсказывающих полную циторедукцию фактора при возникновении платиночувствительного рецидива: полная первичная циторедукция, общий функциональный статус ECOG 0 и асцит объемом не более 500 мл. Эти предсказывающие факторы были затем валидированы в проспективном исследовании DESKTOP II, в которое было включено 516 больных с первым рецидивом заболевания [3]. Из них у 261 (51%) пациентки имелись все три фактора, предсказывающих полную цитредукцию. Операция была выполнена 129 больным, частота полной циторедукции составила 76%. Авторы сделали вывод о хорошей предсказывающей способности трех вышеуказанных факторов.
Рандомизированное исследовании DESKTOP III ставило задачу оценить целесообразность и возможность выполнения полной циторедукции при возникновении первого рецидива заболевания. В исследование DESKTOP III включались больные с первым платиночувствительным рецидивом и наличием всех предсказывающих полную циторедукцию факторов AGO, которые были рандомизированы в группу химиотерапии или оперативного лечения с последующей химиотерапией. Основным критерием эффективности была продолжительность жизни, вторичными – время до прогрессирования, частота полной циторедукции и хирургические осложнения. В исследование было включено 407 больных, из которых серозный рак был диагностирован у 80%, первоначально стадия болезни была IIIB-IV у 75%, 90% получали в первой линии производные платины и таксаны, медиана времени до прогрессирования составила 20 мес. Группы были сбалансированы по данным прогностическим факторам и 90% больных в каждой группе получали химиотерапию производными платины и таксанами. Из 204 больных, рандомизированных в группу хирургического лечения, у 12 (6%) она не была выполнена. Медиана продолжительности операции составила 220 (150-300) мин., частота полной циторедукции – 72,5%. У 33% больных для этого потребовалось выполнить резекцию кишки и у 3% – выведение колостомы, средняя кровопотеря составила 250 мл. Из отдаленных результатов была представлена только медиана времени до прогрессирования, которая составила 19,6 мес. в группе оперативного лечения и 14,0 мес. в группе только химиотерапии (HR=0,66; p<0,001). При этом у больных с неполной циторедукцией медиана времени до прогрессирования составила 13,7 мес., а при достижении полной циторедукции – 21,2 мес., или 7,5 мес. выигрыша по сравнению с группой, получавшей только химиотерапию. Это соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 44% (HR=0,56; p<0,0001).
Авторы сделали вывод, что выполнение повторной циторедуктивной операции у больных с первым платиночувствительным рецидивом и наличием всех трех факторов AGO, предсказывающих выполнение полной циторедукции, достоверно увеличивает время до прогрессирования по сравнению с химиотерапией. Польза от комбинированного подхода отмечена только у 72,5% больных, которым удалось выполнить полную циторедукцию. Этот метод лечения может использоваться в учреждениях с опытом выполнения и высокой частотой полных циторедукций. Одновременно требуется тщательная селекция больных по своему функциональному состоянию и наличию факторов AGO, предсказывающих выполнение полной циторедукции. Исследование продолжается для определения основного критерия эффективности – продолжительности жизни.
Столь позитивные результаты вторичной циторедукции при строгом отборе больных стимулировали многих специалистов рассматривать возможность хирургического подхода перед назначением системной химиотерапии у больных с первым платиночувствительным рецидивом. В частности, в Онкоцентре была создана группа по хирургическому лечению рецидивов рака яичников. В нее вошли радиологи, хирурги различных специальностей, в том числе онкогинекологи, специалисты по лекарственной терапии. Группа обсуждала каждую больную с рецидивом на предмет возможности выполнения первичной циторедукции в объеме R0. Такая совместная работа позволила, с одной стороны, избежать неоправданной хирургической активности и, с другой стороны, избыточного консерватизма, предполагающего только системное лечение. Опыт работы нашей группы дал нам четкую убежденность, что только строгий отбор больных, основанный на критериях AGO, является ключевым фактором успеха хирургического лечения.
В ноябре 2019 года были опубликованы результаты рандомизированного исследования GOG-213 по изучению роли оперативного вмешательства у больных эпителиальным раком яичников с первым рецидивом. В это исследование, проведенное в США, Южной Корее и Японии, включались больные с платиночувствительным (светлый промежуток более 6 мес.) рецидивом заболевания c функциональным состоянием 0-2 по шкале GOG/ECOG. У этих больных должна быть зафиксирована полная клиническая регрессия (нормализация CA-125 и отсутствие радиологических признаков болезни по данным КТ или МРТ) после окончания первой линии системной терапии. Больные с наличием диффузного карциноматоза, асцита, внебрюшинных метастазов в исследование не включались. Больные были рандомизированы в группу вторичной циторедуктивной операции с последующей платиносодержащей химиотерапией или в группу химиотерапии только. На этапе проведения химиотерапии и после ее окончания больные могли получать бевацизумаб в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели. Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни, измеряемая от момента рандомизации до даты смерти от любой причины. Дополнительно оценивались время до прогрессирования, 30-дневная послеоперационная смертность и осложнения, токсичность проводимой терапии, качество жизни.
За период 2007-2017 гг. было включено 485 больных в основном с серозным раком (78%), в относительно молодом возрасте (58% больных были моложе 60 лет). Медиана интервала свободного от введения платины после окончания первой линии составила 20,4 и 18,8 мес. в группах хирургии и системной терапии только. Все больные получали платиносодержащую химиотерапию (69% больных получали карбоплатин и паклитаксел, у 84% к химиотерапии был добавлен бевацизумаб), медиана интервала от рандомизации до начала химиотерапии составила 40 дней в группе операции и 7 дней в группе химиотерапии. Смертельные исходы, обусловленные проводимым лечением, были отмечены у 3 и 2 пациенток в группах хирургии и только системной терапии соответственно. Отмечено достоверное ухудшение качества жизни немедленно после операции в группе хирургии, в дальнейшем не было отмечено разницы в показателях качества жизни между двумя группами. При медиане наблюдения за больными 48 мес. медиана общей продолжительности жизни в группе хирургии составила 50,6 мес. и 64,7 мес. в группе химиотерапии, что соответствует недостоверному увеличению риска смерти на 29% в группе хирургии (HR=1,29; p=0,08). Показатель 3-летней выживаемости составляет 67% и 74% соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 18,9 и 16,2 мес. в группе хирургии и только химиотерапии, что соответствует недостоверному снижению риска прогрессии на 18% в группе хирургии. Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости составил 29% и 20%. При подгрупповом анализе безрецидивной выживаемости от выполнения операции выигрывали больные с отличными от серозного рака гистологическими подтипами, наличием рецидива по брюшине, получавшие послеоперационно химиотерапию карбоплатином, паклитакселом и бевацизумабом. Подгрупповой анализ общей выживаемости свидетельствует об отсутствии выигрыша при выполнении вторичной циторедукции в анализируемых группах.
При выполнении операции полная циторедукция была достигнута у 150 (62,5%) из 250 оперированных больных, что сопровождалось достоверным увеличением медианы времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни по сравнению с пациентами, у которых была выполнена неполная циторедукция. При сравнении результатов лечения больных с полной циторедукцией после операции и группой химиотерапии отмечается достоверное увеличение медианы времени до прогрессирования c 16,2 до 22,4 мес. в группе операции (достоверное снижение относительного риска прогрессирования на 38%) и отсутствие выигрыша по показателю общей выживаемости: 56,0 мес. в группе полной циторедукции и 64,7 мес. в группе химиотерапии (недостоверное увеличение относительного риска смерти на 3%). Одновременно больные с неполной циторедукцией демонстрировали худшие отдаленные показатели по сравнению с группой системной химиотерапии.
Таблица 1. Результаты исследования GOG-213.
| Все больные (n=485) | Химиотерапия | Операция + химиотерапия | HR |
|---|---|---|---|
| OS | 64,7 мес. | 50,6 мес. | 1.29 |
| PFS | 16,2 мес. | 18,9 мес. | 0,82 |
| Оперированные | Полная циторедукция | Неполная циторедукция | HR |
| OS | 56,0 мес. | 37,8 мес. | 0,61 |
| PFS | 22,4 мес. | 13.1 мес. | 0,51 |
HR – относительный риск; OS – медиана общей продолжительности жизни; PFS – медиана времени до прогрессирования.
Авторы исследования GOG-213 делают вывод, что выполнение вторичной циторедуктивной операции не улучшает результаты лекарственной терапии больных с первым платиночувствительным рецидивом. Нам же кажется, что результаты исследования GOG-213 лишь подтверждают вывод исследования DESKTOP III, что имеет смысл оперировать больных с рецидивом только в том случае, если хирург уверен в достижении полной циторедукции. Критерии включения GOG-213 были более свободными по сравнению с DESCTOP III, куда включались больные, которым была выполнена первичная полная циторедукция. Наличие полного объективного ответа на момент окончания первичного лечения в исследовании GOG-213 делает возможным включение больных после интервальной циторедукции и не достигших после операции статуса R0. Кроме того, в исследование GOG-213 включали больных с наличием симптомов рецидива (статус ECOG 1-2), в то время как в исследование DESCTOPE III разрешалось включение больных без симптомов заболевания (ECOG 0). Вероятно, это было основной причиной снижения частоты выполнения полной циторедукции рецидива, о чем свидетельствуют полученные результаты: 72,5% и 62,5% полных циторедукций в исследованиях DESKTOP III и GOG-213 соответственно. В исследование DESKTOP III не включались больные с наличием асцита, в то время как в исследовании GOG-213 не было прямого запрета на наличие асцита. Создается впечатление, что, в отличие от исследования DESKTOP III, где существовали четкие критерии отбора больных, в исследовании GOG-213 решение о возможности операции базировалось на мнении оперирующего хирурга.
Поскольку для исследования DESKTOP III известны показатели безрецидивной продолжительности жизни, уместно будет сравнить их величины в двух исследованиях. Тем более что они гораздо лучше могут отражать реальную пользу операции, чем общая продолжительность жизни, на величину которой оказывает большое влияние последующее лечение и его эффективность.
Таблица 2. Сравнение показателей PFS в исследованиях DESCTOPE III и GOG-213.
| DESKTOP III | GOG-213 | |
|---|---|---|
| Химиотерапия | 14,0 мес. | 16,2 мес. |
| Операция + химиотерапия | 19,6 мес. | 18,9 мес. |
| Полная циторедукция | 21,2 мес. | 22,4 мес. |
| Неполная циторедукция | 13,7 мес. | 13,1 мес. |
Из таблицы видно, что в обоих исследованиях медианы времени до прогрессирования четко следуют следующим тенденциям: в группе больных с операцией наблюдается увеличение продолжительности ремиссии, наибольший выигрыш от выполнения операции наблюдается в случае достижения полной циторедукции по сравнению с группой только системной терапии (7,5 мес. в исследовании DESKTOP III и 6,2 мес. в исследовании GOG-213). Больные с неполной циторедукцией ничего не выигрывают от выполненной операции.
Таким образом, исследование GOG-213 вновь подтверждает важность правильной селекции больных на выполнение повторной циторедукции, которая показана той небольшой пропорции пациенток, которым возможно достижение статуса R0. Мы нуждаемся в разработке критериев, которые с максимальной точностью предсказывали бы этот итог операции. Но уже сегодня можно пользоваться критериями AGO, которые прошли наибольшую проверку клинической практикой. Нам также следует дождаться окончательных результатов исследования DESKTOP III, которые ответят на вопрос о влиянии повторной циторедукции на продолжительность жизни больных первым платиночувствительным рецидивом заболевания.
Ключевые слова: рак яичников, рецидив заболевания, хирургическое лечение.
Литература:
