13.11.2020
19 сентября 2020 г. на прошедшем конгрессе ESMO 2020 Jeffrey Weber из NYU Langone Medical Center, США, представил 4-летние результаты безрецидивной и общей выживаемости пациентов, принимающих участие в исследовании CheckMate 238. В тот же день результаты этого исследования были опубликованы в журнале The Lancet [1].
CheckMate 238 – это международное многоцентровое двойное-слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы по адъювантной терапии пациентов с резецированной меланомой IIIB, IIIC и IV стадий (AJCC, 7-й пересмотр), в котором сравнивали эффективность ниволумаба с ипилимумабом. Рандомизация пациентов проходила 1:1. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Рисунок 1. Дизайн исследования CheckMate 238.
Пациенты в группе ниволумаба каждые 2 недели получали в/в инфузии препарата в дозе 3 мг/кг. Пациенты в группе ипилимумаба получали 4 введения препарата в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели и далее в дозе 10 мг/кг каждые 12 недель. Лечение в каждой группе проводили до 12 месяцев, либо до прогрессирования заболевания, либо до непереносимой токсичности, либо до отзыва пациентом согласия на участие в исследовании. Стратификацию пациентов проводили по подстадиям заболевания и уровню экспрессии PD-L1 в опухоли. Первичной целью исследования был анализ безрецидивной выживаемости по оценке исследователей. Вторичными целями исследования были оценка общей выживаемости, выживаемости без отдаленных метастазов и анализ безопасности лечения.
В статье и докладе были представлены обновленные результаты безрецидивной выживаемости, выживаемости без отдаленных метастазов, включая подгрупповой анализ этих показателей. Впервые представлены результаты общей выживаемости после назначения анти PD-1 моноклонального антитела в адъювантном режиме у пациентов с IIIB, IIIC и IV стадиями меланомы. Авторы также представили анализ отсроченных нежелательных явлений терапии. Помимо меланомы кожи, в исследование были включены пациенты с меланомой слизистой оболочки. В исследовании также принимали участие пациенты с резецированными метастазами меланомы в головной мозг.
С 30 марта 2015 г. по 30 ноября 2015 г. 906 пациентов были случайным образом распределены (рандомизированы) в группу ниволумаба (n=453) или ипилимумаба (n=453). Медиана времени наблюдения за пациентами в группе ниволумаба составила 51,1 месяца (41,6-52,7), в группе ипилимумаба 50,9 месяца (36,3-52,3). 4-летняя безрецидивная выживаемость в группе ниволумаба составила 51,7% (95% ДИ 46,8-56,3), а в группе ипилимумаба 41,2% (36,4-45,9), отношение риска (ОР) 0,71 [95% ДИ 0,60-0,86]; p=0,0003. При этом медиана безрецидивной выживаемости в группе ниволумаба составила 52,4 месяца (95% ДИ 42,5-НД), а в группе ипилимумаба 24,1 месяца (95% ДИ 16,6-35,1). Кривые безрецидивной выживаемости, построенные по методу Каплан-Майер, представлены на рисунке 2.
Рисунок 2. Кривые безрецидивной выживаемости, построенные по методу Каплан-Майер.
Анализ 211 случаев смерти пациентов из 302 ожидаемых (73% от первоначально запланированной мощности исследования в 88%) показал, что в группе ниволумаба умерли 100 (22%) из 453 пациентов, а в группе инилимумаба – 111 (25%) из 453 пациентов. При этом 4-летняя общая выживаемость в группе ниволумаба составила 77,9% (95% ДИ 73,7-81,5), а в группе ипилимумаба – 76,6% (72,2-80,3) (ОР 0,87 [95% ДИ 0,66-1,14]; p=0,31). Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в группе ниволумаба, ни в группе ипилимумаба. Кривые общей выживаемости, построенные по методу Каплан-Майер, представлены на рисунке 3.
Рисунок 3. Кривые общей выживаемости, построенные по методу Каплан-Майер.
Отсроченные нежелательные явления терапии 3-4 степени были зафиксированы у 3 (1%) пациентов из 452 получавших ниволумаб и у 7 (2%) пациентов из 453 получавших ипилимумаб. Самыми частыми отсроченными нежелательными явлениями терапии 3 и 4 степени в группе ниволумаба были диарея, диабетический кетоацидоз и пневмонит (по 1 случаю у пациента), в группе ипилимумаба у двух пациентов зафиксировали колит. Два ранее опубликованных случая смерти пациентов в группе ипилимумаба были обусловлены токсичностью препарата (аплазия костного мозга у одного пациента и колит у другого). Других случаев смерти, обусловленной проводимой терапией, зафиксировано не было.
Опираясь на результаты 4-летнего периода наблюдения за пациентами с резецированной меланомой III B, IIIC и IV стадий в исследовании CheckMate 238, авторы делают вывод об устойчивом преимуществе ниволумаба над ипилимумабом в достижении безрецидивной выживаемости пациентов. При этом анализ количества летальных исходов в каждой группе терапии, которых оказалось меньше, чем было запланировано, выявил одинаковую общую выживаемость в обеих группах. Токсичность у ниволумаба ниже, чем у ипилимумаба.
Публикация 4-летних результатов безрецидивной и общей выживаемости пациентов в исследовании CheckMate 238 позволяет сделать несколько выводов:
Рисунок 4. Последующая терапия при прогрессировании.
Ссылки:
