27.01.2020
«Мы верим в Бога, но для всего остального должно быть подтверждение»
«In God we trust. All others [must] have data»
Bernard Fisher (23.08.1918-16.10.2019)
По данным Национального Центра Медицинской Статистики (NCHS), отмечено долгосрочное снижение смертности при 4 социально-значимых заболеваниях, включая рак молочной железы (РМЖ). В январском номере Cancer Journal of Clinicians были опубликованы данные по онкологической статистике более чем за 80-летний период (1930-2017 гг.). Непрерывное снижение уровня смертности от злокачественных новообразований, начиная с 1991 года, привело к общему снижению смертности на 29%, что по сути означает 2,9 миллиона спасенных жизней. В 2017 году было зарегистрировано крупнейшее за всю историю одногодичное снижение смертности от злокачественных новообразований на 2,2%. Очевидно, что снижение смертности от РМЖ и колоректального рака обусловлено прогрессом диагностических процедур и системного лекарственного лечения злокачественных новообразований (Rebecca L. Siegel с соавт., 2020) [1]. Umberto Veronezi в 2005 году подчеркнул, что «наступила эра лекарственной терапии РМЖ, которая ознаменовалась переходом от максимальных объемов хирургического лечения к минимальным объемам, сохраняющим высокое качество жизни больных РМЖ».
Перейти непосредственно к наиболее интересным результатам клинических исследований симпозиума SABCS 2019 года мы попросту не имеем права, не отдав дань нашего глубочайшего уважения основоположнику «системной теории» РМЖ – талантливому Хирургу, величайшему Ученому, Новатору и Революционеру – Бернарду Фишеру (23.08.1918-16.10.2019). Исследователь начинал работать в те времена, когда многие хирурги, связанные с традицией радикальных калечащих операций, отказывались направлять своих пациентов в клинические исследования.
«Идея проведения менее обширных операций считалась в некоторых учреждениях эквивалентом халатности», – рассказывал Б. Фишер. «Я обнаружил, как мало было информации о биологии РМЖ и как мало было интереса к пониманию этой болезни», – напишет ученый. Бернард Фишер прожил долгую и плодотворную жизнь длиною в 101 год, оставив за собой блестящую Школу доказательной клинической онкологии.
В 42 Симпозиуме по раку молочной железы (The San Antonio Breast Cancer Symposium® – SABCS 2019), который проходил в этом году с 10 по 14 декабря 2019 года в Сан-Антонио, приняли участие более 7500 медицинских работников из более чем 90 стран. Симпозиум SABCS 2019 по праву считается одной из ведущих конференцией для специалистов в области фундаментальных, трансляционных и клинических исследований РМЖ. Во время работы Симпозиума была предоставлена прекрасная возможность ознакомиться с последними исследованиями и достижениями в области диагностики и лечения РМЖ, а также обсудить результаты этих исследований с коллегами и ключевыми лидерами мнений.
Особо важно, что на крупнейшем международном симпозиуме по изучению РМЖ были представлены постерные доклады по результатам собственных исследований наших отечественных ученых ведущих онкологических центров [4-6]. Также российские онкологи все чаще выступают в качестве соавторов в публикациях по результатам международных клинических исследований, что в свою очередь свидетельствует об участии в клинических испытаниях больных злокачественными новообразованиями и возможности получать современное инновационное лечение задолго до регистрации его на территории Российской Федерации.
Наиболее интересные исследования, которые изменят нашу рутинную клиническую практику в скором будущем, перечислены в списке источников в конце статьи [3-18]. Особо хотелось бы остановиться на двух новых важных таргетных препаратах (трастузумаб дерукстекан и тукатиниб), место которых по сути уже определено в линейке препаратов для лечения метастатического HER2+ РМЖ c практически исчерпанными возможностями системного лечения.
Fam-trastuzumab deruxtecan (трастузумаб дерукстекан, DS-8201) – по сути иммуноконъюгат, состоящий из HER2-направленного гуманизированного моноклонального антитела IgG1, ковалентно связанного расщепляемым мостиком (линкером) с ингибитором топоизомеразы, производным экзатекана. Доказана эффективность трастузумаб дерукстекана в лечении больных неоперабельным или метастатическим HER2+ РМЖ после предшествующих 2-х и более линий таргетной анти-HER2 терапии. Одобрение Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) трастузумаб дерукстекан в рамках данного показания получил 20.12.2019 г.
В исследовании DESTINY-Breast 01 больные с предлеченным метастатическим HER2+ РМЖ, в том числе трастузумабом эмтанзином, получали трастузумаб дерукстекан в дозе 5,4 мг на кг массы тела. Медиана продолжительности ответа на лечение составила 14,8 месяца (95% ДИ 13,8-16,9), медиана выживаемости без прогрессирования – 16,4 месяца (95% ДИ 12,7 – не достигнута). Профиль токсичности препарата в основном определялся нейтропенией <3 степени (20,7%), анемией (8,7%), тошнотой (7,6%), интерстициальной болезнью легких у 13,6% больных (1 или 2 степень были зарегистрированы у 10,9%; 3 или 4 степень – у 0,5%; 5 степень – у 2,2% соответственно) [3].
Tucatinib (тукатиниб, ONT-380, ARRY-380) – малая молекула, тирозинкиназный ингибитор. В отличие от нератиниба или афатиниба, тукатиниб селективно воздействует на рецепторы эпидермального фактора роста 2-го типа и обладает минимальной активностью по отношению к рецепторам EGFR. Препарат обладает более благоприятным профилем токсичности с меньшей частотой развития диареи и кожной сыпи. Активный метаболит тукатиниба проникает через гематоэнцефалический барьер.
На SABCS 2019 были представлены результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования HER2CLIMB [7]. В исследование были включены 612 интенсивно предлеченных пациентов метастатическим HER2+РМЖ, получавших ранее T-DM1. Рандомизация осуществлялась 2:1 в пользу группы тукатиниба. Тукатиниб в исследовательской группе назначался «с заслеплением», внутрь в дозе 300 мг дважды в день каждые 3 недели. Обе группы больных получали капецитабин 1000 мг/м2 внутрь дважды в день 14 дней каждые 21 день и трастузумаб в стандартной дозе. Группы были хорошо сбалансированы между собой по основным клиническим характеристикам. Медиана возраста больных составила 55 лет, 99% из них были женского пола. Общее состояние по ECOG колебалось от 0 до 1. Примерно 2/3 больных метастатическим HER2+РМЖ были эстроген-позитивны. Пациенты получали в среднем 4 режима за всю историю заболевания, из них 3 линии – по поводу метастатического процесса. В группе тукатиниба у 48% (n=198) больных и у 46% (n=93) контрольной группы были зарегистрированы метастазы в головном мозге.
Риск смерти был на 34% ниже в группе больных с HER2+ метастатическим РМЖ, получающих триплет на основе тукатиниба, в сравнении с группой больных, получающих стандартную комбинацию «трастузумаб+капецитабин». Медиана общей выживаемости составила 21,9 месяца (95% ДИ 18,3-31,0) в группе триплета на основе тукатиниба в сравнении 17,4 месяца (95% ДИ 13,6-19,9) в группе стандартной терапии трастузумабом и капецитабином (ОP 0.66; 95% ДИ 0,50-0,88; P=0,0048). Одно- и двухгодичная выживаемость были 76% против 62% и 45% против 27% в группе тукатиниба и контрольной группе соответственно. Добавление малой молекулы тукатиниба к комбинации «трастузумаб + капецитабин» также на 46% снижало риск прогрессирования или смерти в сравнении с контрольной группой – 7,8 месяца (95% ДИ 7,5-9,6) против 5,6 месяца (95% ДИ 4,2-7,1) соответственно (ОР 0,54; 95% ДИ 0,42-0,71; P<0,00001). Полугодовая и одногодичная выживаемость без прогрессирования были 63% и 46%/33% против 12% соответственно.
Важно, что у больных HER2+ РМЖ с церебральными метастазами триплет тукатиниба также снижал риск прогрессирования заболевания или смерти на 52% (ОР 0,48; 95% ДИ 0,34-0,69; P<0,00001). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,6 месяца в группе триплета тукатиниба против 5,4 месяца контрольной группы. Одногодичная выживаемость без прогрессирования составила 25% против 0% соответственно (ОР 0,58; 95% ДИ 0,40-0,85). Частота объективного ответа составила 41% в группе триплета тукатиниба против 23% контрольной группы (P=0,00008). В группе тукатиниба эффективность лечения была оценена следующим образом: полный ответ был отмечен в 1% случаев, частичный – в 40%, стабилизация – в 46% и прогрессирование заболевания – в 8%; в контрольной группе – 1%; 22%, 59% и 14% соответственно (в контрольной группе объективный регресс метастазов в головном мозге достигался значительно реже).
Степень ≥3 побочных эффектов (AEs) была зарегистрирована у 55% больных на фоне триплета в сравнении с 49% больных контрольной группы. Отмечено 6 летальных исходов, связанных с побочными эффектами, в группе триплета тукатиниба и 5 – в контрольной группе. Диарея (все степени токсичности) была наиболее частым побочным эффектом: 81% (13% ≥3 степени токсичности) в основной группе против 53% (9% ≥3 степени) в контрольной группе; однако профилактика диареи не проводилась. Все степени ладонно-подошвенного синдрома были также наиболее частым осложнением: 63% зарегистрированы в группе триплета (13% ≥3 степени) против 53% (9% ≥3 степени) в контрольной группе [7].
Таким образом, тукатиниб в комбинации с трастузумабом и капецитабином эффективен в лечении больных метастатическим HER2+ РМЖ, включая пациентов с церебральными метастазами, предлеченных ранее трастузумабом, пертузумабом и T-DM1.
В заключение, «биология» HER2+ рака молочной железы различна и непредсказуема. В одном случае, назначая современные противоопухолевые препараты, мы изменяем биологию рака, который утрачивают свою былую «агрессивность». В другом же случае в ответ на ту же системную терапию опухоль защищается, появляются мутации, которые вначале ученым необходимо обнаружить, а затем к ним же разработать новые таргетные препараты и т.д. Тем не менее, на сегодняшний день парадигма в лечении HER2+ РМЖ остается неизменной, мишень эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) должна быть постоянна «выключена» под влиянием биологически направленной aнти-HER2 терапии. В случае прогрессирования назначается очередная линия эффективной анти-HER2 терапии или смена комбинаторного партнера таргетного препарата. Возможности эффективного контроля над заболеванием с каждым годом увеличиваются, а больные получают возможность жить долго и качественно. При этом любое назначение препаратов должно основываться на доказательной медицине, основы которой заложил в свое время Бернард Фишер. На одной из онкологических конференций, комментируя результаты клинических исследований, Бернард Фишер ответил журналистам: «Мы верим в Бога, но для всего остального требуется подтверждение (In God we trust. All others [must] have data)».
Источники: