10.03.2020
Ранее в клиническом исследовании 2 фазы авторы показали, что олапариб в капсулах является более эффективным препаратом по сравнению с пегилированным липосомальным доксорубицином у больных платинорезистентным или частично платиночувствительным рецидивирующим раком яичников с мутациями BRCA. Задачей рандомизированного исследования 3 фазы SOLO3 была оценка эффективности олапариба в таблетках в сравнении с неплатиновой химиотерапией у пациенток с платиночувствительным рецидивом BRCA-положительного рака яичников, которые ранее получили не менее двух линий платиносодержащей химиотерапии.
266 женщин были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу олапариба (таблетки 300 мг, дважды в день) или в группу неплатиновой химиотерапии на выбор врача (пегилированный липосомальный доксорубицин, паклитаксел, гемцитабин или топотекан). Первичной конечной точкой была частота объективных ответов. Дополнительным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП).
Частота объективных ответов оказалась достоверно выше в группе с олапарибом и составила 72,2% по сравнению с 51,4% в группе химиотерапии (P=0,002). В подгруппе пациенток, получивших только 2 линии предшествующей химиотерапии, частота ответов была еще выше – 84,6% и 61,5% соответственно. Медиана ВБП составила 13,4 мес. в группе олапариба и 9,2 мес. в группе химиотерапии (HR=0,62; P=0,013). Профиль нежелательных явлений соответствовал ранее установленной токсичности для олапариба и химиотерапии.
Авторы делают вывод, что олапариб приводил к статистически и клинически значимым улучшениям частоты объективных ответов и ВБП по сравнению с неплатиновой химиотерапией и может быть рекомендован в этой популяции больных раком яичников.
Источник: Richard T. Penson, et al. Journal of Clinical Oncology. Published online before print February 19, 2020.
На ASCO 2019 были доложены результаты исследования SOLO3 [1]. В данной работе было показано, что монотерапия олапарибом у больных с платиночувствительным рецидивом рака яичников позволяет достичь большего числа объективных эффектов (первичная конечная точка) по сравнению с монотерапией неплатиновыми агентами. Также авторы продемонстрировали, что достоверно увеличивается медиана времени без прогрессирования (ВБП) в группе больных, получавших PARP ингибитор в качестве линии терапии, по сравнению с группой контроля. Однако различия нивелировались при оценке ВБП2, т.е. прогрессирования после последующей линии лечения.
В рекомендациях NCCN уже зарегистрирована комбинация нирапариб и бевацизумаб у больных с платиночувствительными рецидивами рака яичников (исследование AVANOVA2), где было показано, что такая схема терапии эффективнее, чем монотерапия одним нирапарибом [2]. Вероятнее всего олапариб в монорежиме, который уже зарегистрирован в США в качестве линии терапии при платинорезистентном рецидиве рака яичников, скоро станет возможной опцией при платиночувствительном рецидиве.
Что меня смущает в исследовании SOLO3, так это то, что контрольной группой выступает монотерапия неплатиновым агентом, которая не является стандартом лечения этой категории больных. Интереснее было бы посмотреть, равнозначны ли терапия PARP ингибитором и химиотерапии на основе комбинации с препаратом платины. Вероятно, что PARP ингибиторы могут проиграть одному из самых эффективных препаратов при лечении рака яичников – платине. Тем более этично ли трети больных с рецидивом рака яичников со светлым промежутком более 12 мес. исключать препараты платины из схемы лечения? Авторы исследования базируются на теории, что часть больных, а в исследовании SOLO3 это 2/3 пациенток, являются условно платиночувствительными, т.е. светлый промежуток составляет 6-12 мес. Цель назначения такой терапии может позволить увеличить бесплатиновый интервал. Однако эта теория была развенчана на ASCO в 2016 г. В исследование MITO8 были включены пациентки с платиночувствительным рецидивом рака яичников в интервале 6-12 мес., которые были рандомизированы в два рукава: 1) химиотерапия на основе платиновой комбинации, при последующем прогрессировании монотерапия неплатиновым агентом; 2) и, наоборот, химиотерапия на основе неплатинового агента с последующей терапией на основе комбинации с платиной [3]. Исследование было закрыто досрочно в связи с полученными предварительными результатами. Начало терапии с неплатинового агента достоверно уменьшало как ВБП, так ВБП2, и практически достоверно (р=0,06) снижало продолжительность жизни. В связи с полученными данными подход начинать с неплатиновой терапии при платиночувствительном рецидиве 6-12 мес. был исключен из рутинной практики. При наличии платиночувствительного рецидива необходимо назначать комбинацию на основе платиновых производных.
Теперь сконцентрируемся на больных раком яичников с мутацией BRCA1/2, для которых препараты платины в качестве линии лечения являются наиболее эффективными. В работе Alsop K. c соавторами было показано, что назначение препаратов платины у больных с мутацией BRCA1/2 эффективно не только при платиночувствительных, но и при платинорезистентных рецидивах [4]. Уже есть данные, что пациентки с рецидивом рака яичников в интервале 3-6 мес. вне зависимости от мутации BRCA1/2 после платиносодержащей химиотерапии имеют больший объективный ответ по сравнению с монотерапией неплатиновым агентом. Исследователи предлагают пересмотреть понятие о платинорезистентности [5]. Данные НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина были продемонстрированы на ASCO 2019, где было показано, что максимально длительное использование химиотерапии на основе платины до достижения истинной платинорефрактерности у больных с мутацией BRCA1/2 позволяет улучшить отдаленные результаты лечения данной категории больных [6].
На мой взгляд, наиболее эффективной терапией для больных с мутацией BRCA1/2 и платиночувствительным рецидивом остается комбинация с производными платины. В настоящий момент у нас нет доказательной базы, что существует более эффективное лечение. Монотерапия PARP ингибиторами в качестве линии лечения при платиночувствительном рецидиве может иметь место, например, в ситуации, когда у пациентки развивается аллергическая реакция на все препараты платины и режимы введения с десенсибилизацией оказываются неэффективными.
В заключение хочется отметить, что в исследовании SOLO3 было показано, что чем на более ранней линии больные получали олапариб в качестве лечения, тем у большего числа пациенток наблюдался объективный ответ. Это еще раз демонстрирует, что раннее назначение PARP ингибитора позволяет улучшать результаты лечения больных раком яичников. И, на мой взгляд, самым эффективным ранним назначением олапариба является его использование в качестве поддерживающей терапии после первой линии химиотерапии (на основании данных исследования SOLO1).
Источники:
