11.11.2020
Лучевая терапия может усилить системные противоопухолевые реакции на иммунотерапию. В исследованиях PEMBRO-RT (фаза 2) и MDACC (фаза 1/2) пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легкого были рандомизированы в группу иммунотерапии (пембролизумаб) с лучевой терапией или в группу только пембролизумаба. Когда результаты исследований были проанализированы отдельно, была отмечена потенциальная выгода в группе комбинированного лечения. Однако из-за небольшого размера выборки в каждом исследовании различия в частоте ответов и исходах не были статистически значимыми, но оставались клинически заметными. Поэтому авторы провели объединенный анализ, чтобы сделать вывод, улучшает ли лучевая терапия ответы на иммунотерапию у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого.
Критериями включения в исследования PEMBRO-RT и MDACC были пациенты (в возрасте ≥18 лет) с метастатическим немелкоклеточным раком легкого и, по крайней мере, одним необлученным метастазом. В исследовании PEMBRO-RT пациенты ранее получали химиотерапию, тогда как в исследовании MDACC терапия могла проводиться как в первой линии, так и в последующих. Пациенты в обоих протоколах не получали иммунотерапию в предшествующих линиях. В исследовании PEMBRO-RT пациенты были распределены случайным образом (1:1) и стратифицированы по статусу курения (<10 против ≥10 пачек-лет). В исследовании MDACC пациенты были включены в одну из двух когорт на основании возможности графика лучевой терапии и распределены случайным образом (1:1). Пембролизумаб вводили внутривенно (200 мг каждые 3 недели) с лучевой терапией или без нее в обоих исследованиях. В исследовании PEMBRO-RT первая доза пембролизумаба вводилась последовательно менее чем через 1 неделю после последней дозы лучевой терапии (24 Гр за три фракции), тогда как в исследовании MDACC пембролизумаб вводился одновременно с первой дозой лучевой терапии (50 Гр в четырех фракциях или 45 Гр в 15 фракциях). Оценка только необлученных очагов проводилась в обоих исследованиях. Конечными точками для этого объединенного анализа были: частота объективных (абскопальных) ответов, частота контроля над болезнью, частота ответа и контроля через 12 недель, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость.
Всего в объединенный анализ было включено 148 пациентов, 76 из которых были назначены пембролизумаб, а 72 – пембролизумаб в сочетании с лучевой терапией. Медиана наблюдения за всеми пациентами составила 33 месяца (IQR 32,4-33,6). 124 (84%) из 148 пациентов имели неплоскоклеточные опухоли, 111 (75%) ранее получали химиотерапию. Исходные параметры не различались между группами лечения, включая статус PD-L1 и объем метастазов. Наиболее часто облучаемыми участками были метастазы в легкие (28 из 72 [39%]), внутригрудные лимфатические узлы (15 из 72 [21%]) и первичная опухоль (12 из 72 [17%]).
Частота объективных (абскопальных) ответов составила 19,7% (15 из 76) для пембролизумаба по сравнению с 41,7% (30 из 72) для пембролизумаба в сочетании с лучевой терапией (отношение шансов [OR] 2,96; p=0,0039). Частота контроля над болезнью была 43,4% (33 из 76) для пембролизумаба по сравнению с 65,3% (47 из 72) для пембролизумаба в сочетании с лучевой терапией (OR 2,51; p=0,0071). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,4 месяца (IQR 2,9-5,9) при использовании только пембролизумаба по сравнению с 9,0 месяца (6,8-11,2) при применении пембролизумаба в сочетании с лучевой терапией (отношение рисков [HR] 0,67; p=0,045), а медиана общей выживаемости составила 8,7 месяца (6,4-11,0) с пембролизумабом по сравнению с 19,2 месяца (14,6-23,8) с пембролизумабом в сочетании с лучевой терапией (0,67; p=0,0004). В объединенном анализе не было отмечено никаких новых проблем с безопасностью.
Авторы делают вывод, что добавление лучевой терапии к иммунотерапии пембролизумабом значительно увеличивает частоту ответов и улучшает исходы у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Эти результаты требуют подтверждения в рандомизированном исследовании 3 фазы.
Источник: Willemijn Theelen, et al. Lancet Respir Med. 2020 Oct 20: S2213-2600(20)30391-X. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30391-X. Epub ahead of print.
Абскопальный эффект – это своего рода чаша Грааля для радиотерапевтов. Только задумайтесь – если раньше пациенты с метастазами посылались на консультацию радиотерапевта только для паллиативной лучевой терапии, чтобы уменьшить симптомы, связанные с прогрессированием опухолей, то надежда добиться абскопального эффекта – если он реальный! – приведет всех пациентов с метастазами в центр лучевой терапии.
Доказывает ли публикация результатов объединенного анализа двух рандомизированных исследований, что 1) абскопальный эффект существует и 2) абскопальный эффект, достигнутый лучевой терапией, улучшит общую выживаемость у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого?
Вопрос спорный. Фундаментельно он сводится к уравнению минус + минус = плюс?
Первое из двух негативных исследований – PEMBRO-RT, в котором 76 пациентов в Голландии с мНМРЛ были рандомизированы на пембролизумаб или стереотаксическую аблативную ЛТ (САЛТ) с пембролизумабом. Цифры были лучше в группе пациентов, которые получили САЛТ: процент клинического ответа через 3 месяца был в два раза выше – 36% против 18%, но, во-первых, эта разница не достигла статистической значимости, а, во-вторых, что еще более важно, был обнаружен сильный дисбаланс между двумя группами по экспрессии PD-L1. В экспериментальной группе, где добавили САЛТ к пембролизумабу, было ровно в два раза больше пациентов с высокой экспрессией PD-L1. Из-за этого серьезного дисбаланса среди групп сложно понять, связана ли более высокая частота ответа с использованием САЛТ либо просто с более высокой экспрессией PD-L1 в этой группе.
Второе негативное исследование по добавлению ЛТ к пембролизумабу было проведено в Онкологическом центре имени М.Д. Андерсона в штате Техас. Лучевая терапия в этом исследовании назначалась по усмотрению лечащего радиотерапевта. Некоторые пациенты получили стандартное гипофракционированное лечение (45 Грей за 15 фракций), другие получили САЛТ (50 Грей за 4 фракции). Абскопальный эффект (ответ вне зоны облучения) наблюдался у 38% при САЛТ, у 10% при гипофракционированном облучении, у 20% с использованием только пембролизумаба без ЛТ и у 43% пациентов, которые получили только пембролизумаб по протоколу, но ранее – до включения в исследование – уже проходили курс лучевой терапии по клиническему назначению врача.
В объединенном анализе мы наблюдаем значительную разницу в достижении абскопального эффекта (19,7% против 41,7%; OR 2,96; p=0,0039), а также значительную разницу в медиане безпрогрессивной выживаемости (4,4 мес. против 9 мес.; HR 0,67; p=0,045). Но самое важное для пациентов и онкологов – это разница в медиане общей выживаемости (8,7 мес. против 19,2 мес.; HR 0,67; p=0,0004). Эти цифры заставляют задуматься и вселяют надежду. В крупном исследовании Keynote 010, в котором пациенты с мНМРЛ получали только пембролизумаб,медиана общей выживаемости была 17 месяцев у пациентов с высокой экпрессией PD-L1 и 12 месяцев со средней экпрессией PD-L1.
Должна ли публикация положительного результата объединенного анализа двух негативных рандомизированных исследований поменять клиническую практику? В юриспруденции принято соблюдать судебный прецедент. Давайте рассмотрим такой прецедент – три рандомизированных исследования 3-й фазы были независимо открыты в разных странах 10 лет назад с целью сравнить результаты стереотактического облучения и лобэктомии у пациентов с 1-й стадией НМРЛ. Все три исследования были закрыты по причине плохого набора пациентов. В 2015 году совокупный анализ двух из этих трех независимых незаконченных рандомизированных испытаний 3-й фазы – STARS и ROSEL – был опубликован в журнале Lancet Oncology и показал улучшенную 3-летнюю общую выживаемость среди пациентов, рандомизированных на нехирургическое лечение (3-летняя общая выживаемость 95% с САЛТ против 79% с лобэктомией; HR 0,14; p=0,037). Повлияла ли эта публикация на клиническую практику – продолжают ли хирурги оперировать пациентов с 1-й стадией НМРЛ? Вопрос риторический.
Вероятно, когда-то мы научимся достигать абскопальный эффект. Вероятно, не у всех пациентов. Вероятно, мы найдем маркеры, которые будут помогать нам провести у правильно отобранных пациентов лучевую терапию на правильно выбранный метастатический очаг с правильной дозой и в правильном режиме фракционирования. Для этого на сегодняшний день ЛТ для достижения абскопального эффекта должна не предлагаться пациентам как стандартное лечение, а проводиться в рамках проспективных клинических исследований.
«Только чистым даны созерцанья
Вечно радостной чаши Грааль»
– Николай Гумилев
