25.09.2020
Рак легкого
Радиотерапевтам ESMO 2020 запомнится как минимум тем фактом, что на нем были представлены результаты столь долгожданного проспективного рандомизированного исследования III фазы Lung ART [1]. Послеоперационная лучевая терапия (PORT) у радикально прооперированных больных немелкоклеточным раком легкого вот уже на протяжении более 2 десятков лет волнует умы исследователей и практикующих врачей – с тех пор, как в 1998 году появились результаты первого крупного PORT метаанализа, продемонстрировавшего крайне негативное влияние облучения на общую выживаемость прооперированных больных [2]. Главным нерешенным пока вопросом оставался следующий: дает ли PORT преимущества у пациентов с вовлеченными лимфоузлами средостения, то есть нужно ли обязательно облучать пациентов с N2? Lung ART, инициированное еще в 2007 году, было призвано оценить роль адъювантного облучения средостения с применением современных технологий лучевой терапии у адекватно стадированных и радикально прооперированных больных НМРЛ с N2. Всего 501 пациент был включен, из них 252 получали PORT в течение 5 недель, а 249 вошли в контрольную группу.
В итоге выживаемость без прогрессирования составила 47,1% с PORT и 43,8% в группе наблюдения, без статистической достоверности (p=0,16, рис.1), общая выживаемость за 3 года оказалась также сопоставима (66,5% с PORT против 68,5% в контроле, рис.2).
![Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования по данным исследования Lung ART [1].](clip_image002.jpg)
Рисунок 1. Выживаемость без прогрессирования по данным исследования Lung ART [1].
![Рис. 2. Общая выживаемость по данным исследования Lung ART [1].](clip_image004.jpg)
Рисунок 2. Общая выживаемость по данным исследования Lung ART [1].
При этом PORT почти наполовину снизила риск рецидива в средостении (25% против 46%) – но ценой более высокой сердечно-легочной токсичности, ставшей причиной смерти у 16,2% больных против 2,0% в группе контроля. В целом кардио-пульмональные осложнения 3-4 степени отмечены у 10,8% пациентов после PORT и у 4,9% из наблюдаемых больных. Основной вывод, сделанный главным исследователем Cecile Le Pechoux, – PORT, даже с применением современных технологий лучевой терапии, не должна быть рекомендована как стандарт адъювантного лечения больных с II/III стадией НМРЛ с N2. Возможно, лишь отобранные пациенты с высоким риском рецидива будут выигрывать от послеоперационного облучения, но эти показания ученым еще предстоит четко определить, а появление результатов Lung Art наверняка изменит существующие международные рекомендации и ежедневную практику врачей.
В России послеоперационное облучение при НМРЛ применяется порой необоснованно часто – видимо, мнение, что трехкомпонентное лечение в случае резектабельного рака предпочтительнее, достаточно сильно в нашем медицинском сообществе. В официальных рекомендациях АОР по НМРЛ нет четких указаний, в каких клинических ситуациях надо проводить адъювантную лучевую терапию; в рекомендациях RUSSCO отмечено, что адъювантная ХТ и ЛТ показаны во ВСЕХ случаях N2 при отсутствии показаний. Результаты Lung Art – это солидный повод для пересмотра имеющихся подходов. В связи с этим предлагаем вам сразу ответить на пару вопросов короткого опросника – если вы занимаетесь лечением больных НМРЛ.
Рак легкого относится к тем злокачественным опухолям, в лечении которых лучевая и химиолучевая терапия играют важнейшую роль. Последние годы продемонстрировали преимущества добавления иммунотерапии к ХЛТ, прежде всего, с целью консолидации при НМРЛ (в отличие от консолидирующей химиотерапии) – но это стимулировало и поиск альтернативных комбинаций (одновременно с ХЛТ, до ХЛТ и т.д.), а также применение иммунотерапии для лечения мелкоклеточного рака легкого.
В рандомизированном исследовании II фазы STIMULI [3] авторы стремились продемонстрировать преимущества консолидирующей терапии ниволумабом и ипилимумабом после стандартной ХЛТ и профилактического облучения мозга у больных с ограниченной стадией МКРЛ. Семьдесят восемь пациентов получили 4 курса комбинированной иммунотерапии с последующей монотерапией ниволумабом до 12 месяцев, а 75 оставались под наблюдением. Исследование было закрыто после включения лишь половины от запланированного числа пациентов по причине медленного набора больных, но имеющиеся данные были проанализированы. Увы, консолидация не принесла оптимизма: во-первых, частота клинически значимых побочных эффектов ≥3 степени оказалась в 2,5 раза выше по сравнению с группой наблюдения (62% против 25%, включая 4 летальных случая), средний промежуток времени до прекращения иммунотерапии составил всего 1,7 месяца. Разницы в выживаемости без прогрессирования практически не было: медиана ВБП составила 10,7 мес. в группе консолидации против 14,5 мес. при наблюдении. Стандартное лечение МКРЛ пока удерживает свои позиции.
Но стандартное химиолучевое лечение также требует усовершенствования. Общепринятые дозы лучевой терапии для ХЛТ МКРЛ (45 Гр при гиперфракционированном облучении 2 раза в сутки) в комбинации с химиотерапией приводят к излечению не более чем трети пациентов, поэтому норвежские авторы в своем проспективном исследовании II фазы задались целью оценить безопасность и эффективность эскалации дозы ХЛТ до 60 Гр [4]. В исследование было включено 160 больных с локализованными стадиями МКРЛ, большинство из которых (81%) имели III стадию. После 2 курсов индукционной химиотерапии с платиной и этопозидом пациентам проводилась одновременная ХЛТ, а также тщательно оценивалось качество жизни с применением шкалы EORTC. Токсичность лечения, которая в большей степени беспокоила авторов, оказалась примерно одинаковой в двух группах, без явных различий в частоте и выраженности дисфагий, физической активности и качества жизни в целом. Но при этом показатели выживаемости за 2 года были значительно улучшены в группе эскалации дозы: медиана ОВ составила 42 мес. против 23 мес. (p=0,27), а 2-летняя ОВ – 70% против 46% (p=0,002). Видимо, и для высокочувствительного к ионизирующему излучению мелкоклеточного рака легкого доза имеет немалое значение и должна быть доведена до 60 Гр, как и при НМРЛ.
Опухоли головы и шеи
Мультицентрическое исследование II фазы GORTEC 2015-01 «PembroRad» [5] стало первым по изучению эффективности пембролизумаба на фоне лучевой терапии в сравнении с традиционным вариантом лечения – облучением с цетуксимабом у пациентов с местнораспространенными опухолями головы и шеи Т3-4, не подходящими для ХЛТ с цисплатином. Шестьдесят пять пациентов с плоскоклеточным раком ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки или гортани были рандомизированы в группу Cetux-RT, и 66 – в группу Pembro-RT. Несмотря на то, что токсичность лечения в исследуемой группе была ниже (74% против 92% осложнений 3 и более степени), это преимущество явилось единственным: ни локорегиональный контроль (60% против 59%), ни выживаемость без прогрессирования за 2 года (42% против 40%) не были улучшены с пембролизумабом.
Провальными стали и результаты первого проспективного исследования III фазы JAVELIN Head and Neck 100 по одновременному применению авелумаба, анти-PD-L1 антитела, или плацебо одновременно со стандартным химиолучевым лечением (IMRT 70 Гр + цисплатин) у больных с ОГШ III-IVB стадий [6]. Исследование было остановлено раньше времени после набора 697 больных по причине отсутствия преимуществ лечения с авелумабом, которое при том оказалось более токсичным (80% против 74% осложнений 3 степени и более в сравнении с группой плацебо). Анализ по подгруппам показал, что только пациенты с высокой экспрессией PD-L1 имели преимущества в выживаемости без прогрессирования (HR=0,59), по всем остальным показателям, включая общую выживаемость, стандартная ХЛТ оказалась надежнее софистицированного лечения.
В обсуждении результатов доктор S. Oosting из Нидерландов предположила существование нескольких причин провала иммунотерапии в комбинации с облучением при ОГШ, одна из которых – негативный эффект лучевой терапии, заключающийся в разрушении чувствительных опухолеспецифичных Т-лимфоцитов при облучении региональных лимфоузлов, где они активируются (лимфопения – одно из наиболее частых осложнений лучевого и химиолучевого лечения), изменения в иммунном микроокружении опухоли и неспособность антител к аккумуляции в опухолевом микроокружении во время и после лучевой терапии. Исследование III фазы Keynote-412 имеет дизайн, схожий с JAVELIN HN100, только с применением пембролизумаба, будем ожидать его результатов – но пока нет никаких доказательных данных, что добавление ингибиторов контрольных точек к ХЛТ более эффективно, чем стандартное лечение.
В отличие от чекпойнт ингибиторов, такой препарат, как Xevinapant (Debio 1143), относящийся к пероральным антагонистам белков ингибиторов апоптоза (они экспрессируются многими опухолями, в том числе и плоскоклеточными карциномами головы и шеи), почти триумфально проявил себя в комбинации со стандартной ХЛТ с цисплатином в рандомизированном исследовании II фазы от французских авторов группы GORTEC [7]. Этот препарат ранее продемонстрировал ярко выраженные химио/радиосенсибилизирующие свойства в опухолевых моделях карцином ГиШ, и в клиническом исследовании авторы надеялись достичь достоверного улучшения локорегионального контроля и выживаемости без прогрессирования при добавлении его к ХЛТ на основе цисплатина. Первые результаты за 18-месячный период наблюдения, представленные на прошлогоднем ESMO, оправдали ожидания, а ESMO 2020 их еще раз подтвердил. Девяносто шесть пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи и плохим прогнозом (ВПЧ-негативные, курильщики) были рандомизированы в группы Debio 1143 или плацебо на фоне ХЛТ с цисплатином. Локорегиональный контроль за 3 года был значительно лучше в группе Debio 1143 (78% против 56%, HR=0,47), хотя медиана не была достигнута ни в одной группе, а 3-летняя выживаемость без прогрессирования оказалась ровно в 2 раза и статистически достоверно лучше с Debio: 72% против 36% (p=0,0023, HR=0,34). Медиана PFS в группе плацебо составила 16,9 месяца, в исследуемой она не была достигнута, также как и медиана общей выживаемости. 3-летняя общая выживаемость оказалась достоверно увеличена на 15% за 3 года (66% против 51%, p=0,0261), при этом спектр и выраженность ранних и поздних осложнений был схож в обеих группах. В настоящее время продолжается набор в исследование III фазы TrilynX, призванное подтвердить полученные результаты. Нам же пока стоит запомнить это название – Xevinapant.
Рак пищевода
Наконец, еще одно позитивное исследование на ESMO 2020, в схеме которого присутствовала лучевая терапия – CheckMate 577 study [8]. Рак пищевода и гастроэзофагеального соединения – одна из наиболее коварных злокачественных опухолей, требующая мультимодального подхода для большинства пациентов, подлежащих радикальному лечению. Неоадъювантная ХЛТ с последующей радикальной операцией являются стандартом на протяжении десятилетия и даже более, но рецидивы и отдаленное метастазирование опухолей пищевода по-прежнему остаются огромной проблемой при том, что какое-либо адъювантное/консолидирующее лечение не присутствует в рекомендациях.
CheckMate 577 стало первым международным рандомизированным двойным слепым исследованием по применению иммунотерапии ниволумабом в адъювантном режиме у пациентов с раком пищевода и гастроэзофагеального перехода (ГЭП), прошедших тримодальное лечение – неоадъювантную ХЛТ с последующей радикальной резекцией.
В исследование было включено 794 больных с плоскоклеточным раком (по 29% в каждой группе) и аденокарциномами (по 71%) пищевода и ГЭП II/III стадий после неоадъювантной ХЛТ (схемы и дозы не обозначались) и R0 резекции, причем у всех пациентов имелись резидуальные опухолевые очаги (≥ypT1 и/или ≥ypN1). Пациенты рандомизировались в группу ниволумаба или плацебо в соотношении 2:1. Цели работы были полностью достигнуты: выживаемость без прогрессирования в качестве первичной конечной точки была значительно и высокодостоверно лучше в группе ниволумаба (HR 0,69; 96,4% CI 0,56-0,86; P=0,0003), а медиана ВБП оказалась вдвое выше (22,4 мес. по сравнению с 11,0 мес. в группе плацебо). При этом анализ по подгруппам показал преимущество подхода вне зависимости от морфологии, PD-L1 статуса, степени поражения лимфоузлов, пола, возраста и состояния пациента, а частота и выраженность осложнений практически не отличались между группами. Впервые после исследований по меланоме исследование CheckMate 577 с ниволумабом продемонстрировало такое преимущество препарата в качестве адъюванта.
Для радиотерапевтов эти результаты имею большое значение. Если подобная схема войдет в стандарты лечения рака пищевода/ГЭП, то крайне важно сделать так, чтобы неоадъювантный этап лечения – химиолучевая терапия – был максимально толерантным для пациента, без развития клинически выраженных ранних или поздних осложнений. Достичь этого можно путем максимально качественной предлучевой подготовки, правильного оконтуривания и планирования, своевременного проведения химиотерапии одновременно с облучением, применения современных технологий лучевой терапии. Учитывая тот факт, что перед нами не стоит задача добиться полного патоморфологического регресса (в CheckMate 577 включены пациенты с резидуальными опухолями), можно ограничиться и меньшими дозами лучевой терапии, чтобы пациент в итоге смог пройти через оперативный этап и перейти к важнейшему завершающему этапу радикального лечения – адъювантной иммунотерапии – с минимальными проблемами или без них.
Источники:
