14.08.2020
Рак билиарного тракта – это группа опухолей, развивающихся из эпителия внутри- и внепеченочных желчных протоков (холангиокарциномы), а также желчного пузыря [1]. Термин холангиокарцинома подразумевает 3 типа опухолей с различными факторами риска, свойствами и лечебными подходами – это внутри- и внепеченочные опухоли, а также поражение желчных протоков ворот печени, относящееся к опухолям внепеченочной локализации (опухоль Клацкина). Считается, что на опухоли билиарного тракта приходится около 3% от всех опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), внутрипеченочные холангиокарциномы составляют около 10% случаев первичного рака печени, среди холангиокарцином на опухоль Клацкина приходится 50% случаев, из них на опухоли дистальной локализации – 40%, внутрипеченочное поражение встречается в 10% случаев [1]. В среднем заболеваемость холангиокарциномой в США составляет 1,26 случая на 100 000 населения [1,2].
Холангиокарцинома исконно считалась опухолью с печальным прогнозом. Хирургическое лечение до настоящего времени было единственным возможным более-менее эффективным подходом. Тем не менее, даже оно является вариантом лечения только 35% пациентов [3], из которых еще 35% впоследствии имеют рецидив в течение 2 лет [4]. На протяжении 10 лет стандартом первой линии терапии у больных местно-распространенной или метастатической холангиокарциномой остается химиотерапия на основе комбинации гемцитабина и цисплатина, что приводит к медиане общей выживаемости в 11,7 мес. [5]. При прогрессировании болезни на первой линии эффективных опций ранее не существовало. Попытки использовать различные химиотерапевтические режимы как в монотерапии, так и в комбинациях не увенчались успехом [6-8]. Чтобы не оставить пациента без лечения, в качестве последующей терапии эмпирически назначаются фторпиримидины, их комбинации с оксалиплатином или иринотеканом [1].
В эпоху таргетной терапии исследователи пытались перенести ингибиторы семейств HER (ERBB), HGF/c-MET, Hedgehog, KRAS-BRAF-MEK-ERK и PI3K/AKT/mTOR, зарекомендовавшие себя при других опухолях, на лечение билиарного рака, однако ни одно из исследований не оказалось позитивным в сравнении со стандартной химиотерапией [9]. Совсем недавно ученые обратили внимание на новые молекулярные изменения в клетках холангиокарциномы – в семействе фактора роста фибробластов (FGF) и его рецепторов (FGFR), а также изоцитрат дегидрогеназы (IDH) -1 и -2.
Изменения FGFR встречаются в среднем у 7,1% всех онкологических пациентов [10], являются мишенью терапии некоторых опухолей ЖКТ, например, рака желудка [11,12]. Холангиокарцинома относится к опухолям с наиболее частыми альтерациями FGFR. Так, перестройки и слияния в генах FGFR, особенно FGFR2, были выявлены у 6,1-16% больных [10,13,14]. Следовательно, закономерным было разработать и изучить ингибиторы FGFR2 у этих пациентов.
17 апреля 2020 года Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в ускоренном порядке одобрило первый ингибитор FGFR1-3 пемигатиниб для лечения больных метастатической холангиокарциномой, имеющих слияние или перестройки в гене FGFR2 и получивших стандартную химиотерапию [15]. Решение FDA было основано на результатах многоцентрового, открытого исследования 2 фазы FIGHT-202 [16]. В нем исследователи скринировали 1206 пациентов, из которых у 107 больных были выявлены слияния или перестройки в гене FGFR2, определяемые тестом Foundation One. Пемигатиниб назначался в дозе 13,5 мг перорально, ежедневно в течение 21-дневного цикла (2 недели лечения, 1 неделя перерыва). Первичной конечной точкой была частота объективных ответов у больных с молекулярными изменениями FGFR2.
При медиане наблюдения 17,8 мес. объективные ответы были зафиксированы у 38 больных, что составило 35,5%. У трех пациентов был достигнут полный ответ на лечение. Это соответствовало статистической гипотезе, и исследование достигло первичной конечной точки. Ответ развивался достаточно быстро – через 2,7 мес., а продолжался долго (учитывая категорию больных и тип опухоли) – 7,5 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,9 мес. Медиана общей выживаемости при продолжающемся наблюдении была рассчитана как 21,1 мес. Гиперфосфатемия – класс-специфическое нежелательное явление – была наиболее распространенным вариантом токсичности всех степеней с частотой 60%. 64% больных имели нежелательные явления 3 степени или выше: гипофосфатемию (12%), артралгию (6%), стоматит (5%), гипонатриемию (5%), боли в животе (5%) и усталость (5%). 45% пациентов имели серьезную токсичность: наиболее частыми были боли в животе (5%), гипертермия (5%), холангит (3%) и плевральный выпот (3%). Ни одна смерть не считалась связанной с лечением.
Имея такие результаты, несомненно, можно согласиться с решением FDA одобрить пемигатиниб для лечения столь агрессивной опухоли, продолжительность жизни больных которой, не ответивших на первые линии терапии, не превышала ранее 6,5-13,4 мес. Пемигатиниб увеличивает эту цифру не менее чем в 2 раза. В настоящее время анонсировано и продолжается исследование 3 фазы FIGHT-302 [17]. В нем пемигатиниб сравнивается с комбинацией гемцитабина и цисплатина в первой линии терапии метастатической холангиокарциномы с перестройками в гене FGFR2.
Результаты исследования эффективности второго ингибитора FGFR1-3 инфигратиниба были представлены в виде значимого устного доклада (late-breaking abstract) на конгрессе ESMO 2018 [18]. Пациенты с холангиокарциномой, резистентной к стандартной терапии, получали инфигратиниб в дозе 125 мг перорально ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла до неприемлемой токсичности, прогрессирования заболевания или отзыва согласия. Первичной конечной точкой была подтвержденная общая частота ответов по оценке исследователей. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования, частоту контроля над болезнью, общую выживаемость и безопасность.
В исследование был включен 71 пациент (62% женщин; медиана возраста 53 года) со слиянием/транслокацией FGFR2. При предварительном анализе медиана продолжительности лечения составляла 5,5 месяца, а продолжительности наблюдения – 8,4 месяца, при этом 62 пациента прекратили лечение. Частота всех объективных ответов (подтвержденных и неподтвержденных) была 31,0%, частота подтвержденных ответов – 26,9%. У пациентов, получивших ≤1 предыдущую линию терапии, частота была выше – 39,3% по сравнению с пациентами, получившими ≥2 линии, – 17,9%. Контроль над болезнью был достигнут в 83,6% случаев. Ответ на лечение продолжался в среднем 5,4 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,8 месяца. Медиана общей выживаемости была 12,5 месяца. Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести были гиперфосфатемия (73,2%), утомляемость (49,3%), стоматит (45,1%), алопеция (38,0%), запор (35,2%). Токсичность 3-4 степени имела место у 47 пациентов (66,2%), включая гипофосфатемию (14,1%), гиперфосфатемию (12,7%) и гипонатриемию (11,3%). На основании этих результатов FDA выдало разрешение на ускоренное проведение клинического исследования 3 фазы (PROOF 301), в котором инфигратиниб изучается в первой линии терапии FGFR2-позитивной холангиокарциномы [19]. В исследованиях 1 и 1/2 фаз находится еще ряд FGFR-ингибиторов, в том числе футибатиниб, деразантиниб, Debio1347 и эрдафениб.
Другим направлением в таргетной терапии метастатической холангиокарциномы является ингибирование IDH. Мутация IDH встречается в клетках внутрипеченочных холангиокарцином в 10-20% случаев [20,21]. IDH имеет 3 изоформы, из которых в канцерогенезе наибольшую роль играют IDH1 и IDH2. Чаще встречаются мутации IDH1, чем IDH2. Соматические мутации IDH1/2 появляются на ранних этапах развития опухоли. Повышение активности IDH1/2 приводит к изменениям клеточного метаболизма и последующей аккумуляции метаболита 2-гидроксиглютарата как в опухолевых клетках, так и в крови, который блокирует клеточную дифференцировку и индуцирует туморогенез. Прогностического интереса мутации IDH1/2 не представляют, однако являются отличной мишенью для блокирования.
Низкомолекулярный ингибитор ивосидениб блокирует IDH1 в клетках холангиокарциномы, несущих данную мутацию. Его эффективность была изучена в международном, многоцентровом, рандомизированном исследовании 3 фазы (ClarIDHy) [22]. 230 пациентов с IHD1-позитивной метастатической холангиокарциномой, резистентной к стандартной химиотерапии, были распределены в соотношении 2:1 в группу ивосидениба (500 мг перорально, ежедневно, в течение 28-дневного цикла; N=124) или в группу плацебо (N=61). В исследовании допускался кроссовер. Выживаемость без прогрессирования была главным критерием эффективности.
При медиане наблюдения 6,9 мес. пациенты, получавшие ивосидениб, имели достоверно лучшую выживаемость без прогрессирования по сравнению с группой плацебо (HR=0,37; P<0,0001). В абсолютных цифрах медиана составила 2,7 мес. и 1,4 мес. для этого показателя. Медиана общей выживаемости была 10,8 мес. в группе ивосидениба и 9,7 мес. в группе плацебо (HR=0,69; P=0,06). 6-месячная и 1-летняя выживаемость были 67/59% и 59/38% соответственно. У 2% больных развился ответ на лечение ингибитором, в группе плацебо объективных ответов не наблюдалось. Похожие результаты ивосидениб продемонстрировал в расширенном исследовании 1 фазы (N=73) – частота объективных ответов составила 5%, а выживаемость без прогрессирования 3,8 мес. [23]. Что касается зафиксированной токсичности в исследовании ClarIDHy, то в обеих группах наиболее частым нежелательным явлением ≥3 степени был асцит (7%). Серьезная токсичность зарегистрирована у 30% больных на ивосиденибе и у 22% – на плацебо. Смертей, связанных с лечением, не было.
Таким образом, сегодня в лечении холангиокарциномы происходит своя революция. Плохо поддающаяся терапии опухоль начала сдавать свои позиции на фронте ингибиторов FGFR и ингибиторов IDH. В общей сложности 25% больных имеют молекулярно-генетические изменения, позволяющие рассматривать такую терапию. Ингибирование FGFR2 в разы увеличило частоту объективных ответов, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с химиотерапией у больных, получавших ранее лечение, что послужило поводом для одобрения FDA пемигатиниба во второй и последующих линиях. Несмотря на то, что, казалось бы, ингибирование IDH уступает по результатам ингибированию FGFR, метод также имеет право на существование. Во-первых, достоверная разница по главному критерию в исследовании была достигнута и риск прогрессирования болезни был снижен на 63%, во-вторых, пациентов с рецидивами болезни на предшествующих линиях терапии лечить больше нечем, в-третьих, IDH-мутированная холангиокарцинома – это самостоятельный вариант опухоли, требующий специального подхода. Если заглянуть в будущее, то можно ожидать появления этих препаратов в первой линии, а также изучения новых мишеней молекулярно-направленной терапии.
Источники:
