13.04.2020
До появления трастузумаба HER-2-позитивный метастатический рак молочной железы характеризовался агрессивным течением, приводящим к смерти больной в короткие сроки. Появление трастузумаба и его активное использование в комбинации с химиотерапией значительно улучшили результаты лечения этой группы пациенток. Несмотря на значительное улучшение прогноза, более половины больных прогрессировали в течение года на трастузумаб-содержащей терапии, что делало актуальным поиск путей дальнейшего улучшения результатов лечения. Моноклональное антитело пертузумаб препятствует димеризации HER-2 и HER-3, в отличие от трастузумаба, который, связываясь с активными сайтами рецептора, блокирует стимуляцию пролиферативной активности. Назначая эти два препарата совместно, мы инициируем нарушение работы рецептора на двух уровнях (вертикальное ингибирование), что теоретически должно обладать синергичным противоопухолевым эффектом. Для оценки эффекта комбинации пертузумаба и трастузумаба совместно с химиотерапией по сравнению с комбинацией трастузумаба и химиотерапии в первой линии у больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 было проведено рандомизированное исследование CLEOPATRA [1]. Результаты исследования подтвердили предположение о большей эффективности комбинации пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела, став стандартной первой линий терапии у больных с метастатическим процессом. В настоящее время опубликованы результаты 100-месячного наблюдения за больными, включенными в исследование [2].
В исследование CLEOPATRA включались пациентки с HER-2 позитивным метастатическим раком молочной железы, ранее не получавшие химиотерапии по поводу метастатической болезни, в общем удовлетворительном состоянии (статус ECOG 0-1), с фракцией выброса левого желудочка более 50%. Разрешалось включение больных, которые ранее получали нео-/адъювантную химиотерапию с включением трастузумаба при проведении лечения первичной опухоли, если интервал между окончанием терапии и прогрессированием заболевания был более 12 месяцев. В исследование не включались больные с метастазами в ЦНС, получившие кумулятивную дозу доксорубицина более 360 мг/м2, демонстрирующие снижение фракции выброса левого желудочка менее 50%. Все больные получали комбинацию трастузумаба 8 мг/кг начальная доза и 6 мг/кг все последующие и доцетаксела 75 мг/м2 (разрешалось ее увеличение до 100 мг/м2 при отсутствии серьезной токсичности) каждые 3 недели 6 курсов и были рандомизированы на добавление с первого дня лечения плацебо или пертузумаба 840 мг начальная доза, 420 мг все последующие каждые 3 недели. После 6 курсов химиотерапии трастузумаб и комбинацию трастузумаба и пертузумаба продолжали каждые 3 недели до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, вторичными критериями – общая продолжительность жизни и токсичность.
Медиана наблюдения за 808 больными, включенными в исследование, составила 100 месяцев (дополнительные 40 месяцев с даты ранее опубликованного анализа). После последнего анализа и регистрации пертузумаба в качестве компонента первой линии системной терапии HER-2 позитивного рака молочной железы 50 больных без признаков прогрессирование из группы плацебо стали получать пертузумаб. Максимальное число введений пертузумаба и трастузумаба составило 167, в то время как трастузумаба в группе плацебо – 67. Медиана времени до прогрессирования составила 12,4 мес. в группе плацебо и 18,7 мес. в группе пертузумаба, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 31%. Показатель 8-летней выживаемости без прогрессирования составил 10% и 16% соответственно. Медиана общей выживаемости зафиксирована на отметке 40,8 мес. в группе плацебо и 57,1 мес. в группе пертузумаба, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 31%. Показатели 5- и 8-летней выживаемости составили 28% и 45%, 23% и 37% соответственно. Таким образом, позитивный эффект от добавления пертузумаба носит долговременный характер и сохраняется на отметке 8 лет. При подгрупповом анализе во всех изученных группах отмечен позитивный эффект пертузумаба. Ранее проведенная нео-/адъювантная терапия трастузумабом не влияла на эффективность пертузумаба.
Добавление пертузумаба достоверно увеличило частоту, как правило, 1-2 степени, диареи с 48% до 69% и кожной сыпи с 24% до 39%. Остальные проявления токсичности были примерно одинаковым в обеих группах. Лечение, обусловленное токсичностью, прекратили 39 и 24 пациентки в группе пертузумаба и плацебо. Основным проявлением 3-4 степени была фебрильная нейтропения, наблюдавшаяся на этапе введения доцетаксела у 11% и 5% больных соответственно. Отмечено развитие одного случая сердечной недостаточности в группе пертузумаба и еще одного случая симптоматического снижения фракции левого желудочка у больной из группы плацебо после переключения на пертузумаб.
Исследование CLEOPATRA продемонстрировало повышение эффективности первой линии терапии при добавлении пертузумаба к комбинации трастузумаба и доцетаксела. Длительное наблюдение за больными подтверждает долговременный позитивный эффект от назначения пертузумаба. Каждая третья больная метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 живет 8 и более лет. При этом не отмечено нарастания серьезной токсичности от проводимой терапии. Дальнейший прогресс в лечении этой группы больных связан с изучением новых анти-HER-2 моноклональных антител (маргетуксимаб и трастузумаб дерукситекан), тирозинкиназных ингибиторов (нератиниб, тукатиниб и пиротиниб), CDK 4/6 ингибиторов (палбоциклиб, рибоциклиб), ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (атезолизумаб, пембролизумаб), которые могут эффективно дополнить существующие методы лечения.
Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, гиперэкспрессия HER-2, первая линия, пертузумаб, трастузумаб, доцетаксел.
Литература:
