01.10.2020
C 19 по 21 сентября 2020 года состоялся виртуальный конгресс Европейского общества клинической онкологии (ESMO). Конгресс ESMO2020 объединил более 30 тыс. специалистов из 150 стран мира, представивших 2137 абстрактов. Категория late-breaking abstract (LBA) была присвоена 87 научным тезисам. Более 15 докладов были посвящены актуальным вопросам лечения больных раком молочной железы (РМЖ). В данном обзоре представлены результаты ряда исследований по системному лечению пациентов с метастатическим и ранним РМЖ, представленных на Конгрессе ESMO2020.
Конгресс ESMO2020 еще раз подтвердил, что современная концепция системного лечения больных РМЖ – это комбинированная терапия с учетом биологического подтипа опухоли и таких важных мишеней, как рецепторы эстрогенов, экспрессия HER2, PD-L1-экспрессия, мутация PIK3CA и мутация gBRCA1/2. При этом важно помнить, что мы лечим не рак, а больного со злокачественной опухолью, основываясь на пациент-центрированном, проблемно-ориентированном, максимально индивидуализированном подходе с учетом всей доказательной базы о биологии опухоли и ее реакции на системное лечение.
МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Трижды негативный метастатический РМЖ
Miles и соавт. представили результаты исследования IMPASSION131 по изучению эффективности комбинации атезолизумаб+паклитаксел vs паклитаксел+плацебо в 1-й линии терапии больных нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим трижды негативным РМЖ (мТНРМЖ) [1].
Отрицательный результат исследования IMPASSION131 – это тоже результат.
Исследователи не получили статистически значимого увеличения ВБП (рис.1) ни у больных PD-L1+ мТНРМЖ (медиана ВБП составила 6,0 мес. в группе больных атезолизумаб+паклитаксел vs 5,7 мес. в группе плацебо+паклитаксел (ОР=0,82; 95% ДИ 0,60-1,12; р=0,20)), ни в общей популяции больных (5,7 мес. и 5,6 мес. соответственно; ОР=0,86; 95% ДИ 0,70-1,05).
Результаты по вторичной точке исследования общей выживаемости (ОВ) – также негативные. В группе больных PD-L1+ мТНРМЖ медиана ОВ составила 28,3 мес. в группе плацебо+паклитаксел vs 22,1 мес. атезолизумаб+паклитаксел соответственно (ОР=1,55; 95% ДИ 0,86-2,80), в общей группе ОВ – 22,8 мес. в группе плацебо+паклитаксел vs 19,2 мес. атезолизумаб+паклитаксел соответственно (ОР=1,31; 95% ДИ 0,94-1,82).
Авторами отмечено, что одной из возможных причин неудачи данного исследования по сравнению с исследованием IMPASSION130, помимо различий химиотерапевтических режимов, являлась необходимость назначения дексаметазона в качестве премедикации к паклитакселу (в отличие от наб-паклитаксела), которое в свою очередь могло снижать эффективность атезолизумаба.
Несмотря на негативный результат, авторы признают значимость исследования в очередном доказательстве необходимости понимания взаимодействия опухоли и иммунной системы, а также роли выбора комбинаторного химиотерапевтического партнера к иммунотерапии.
Рисунок 1. Исследование III фазы IMPASSION131: эффективность 1-й линии терапии
атезолизумаб+паклитаксел vs паклитаксел+плацебо у больных PDL+ мТНРМЖ.
Напротив, исследование IMPASSION130 (Emens и соавт.), в котором медиана наблюдения составила 18,8 мес. (8,9-34,7 мес.), продемонстрировало преимущество в ОВ (рис.2) при лечении больных PD-L1+ мТНРМЖ атезолизумаб+наб-паклитаксел vs плацебо+наб-паклитаксел:
Тогда как в общей группе пациентов (независимо от статуса PD-L1) статистически значимая граница ОВ не была достигнута (ОР=0,87; 95% ДИ 0,75-1,02; p=0,077), что исключает дальнейшее изучение комбинации атезолизумаб+наб-паклитаксел в данной популяции пациентов.
Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе атезолизумаб+наб-паклитаксел были кожная сыпь, гипотиреодизм и гипертиреодизм. Нежелательные явления 3-4 степени наблюдались у 51% пациентов в группе атезолизумаб+наб-паклитаксел vs 43% в группе плацебо+наб-паклитаксел. Отмена терапии (наиболее часто по причине нейропатии) потребовалась в 19% случаев в группе атезолизумаб+наб-паклитаксел vs 8% в группе плацебо+наб-паклитаксел.
Таким образом, более зрелые позитивные результаты исследования IMPASSION130 подтвердили преимущество назначения анти-PDL-ингибиторов в комбинированной терапии атезолизумаб+наб-паклитаксел 1 линии системной терапии PD-L1+ мТНРМЖ.
Рисунок 2. Исследование III фазы IMPASSION130: эффективность 1-й линии терапии
атезолизумаб+наб-паклитаксел vs наб-паклитаксел+плацебо у больных PD-L1+ мТНРМЖ.
В ходе конгресса были доложены результаты позитивного исследования ASCENT (Bardia и соавт.) по изучению применения сацитизумаба говитекана vs терапия по выбору врача (ТВВ) среди пациентов, уже получавших не менее 2-х линий терапии по поводу мТНРМЖ [3].
Сацитизумаб говитекан – конъюгат моноклонального антитела к TROP2 плюс активный метаболит химиотерапевтического препарата иринотекана. Для справки: TROP2 – это опухоль-ассоциированный трансдуктор кальциевого сигнала-2, который экспрессируется при всех подтипах РМЖ. В апреле 2020 года FDA одобрило сацитузумаб говитекан для лечения больных мТНРМЖ, получавших 2 и более линии терапии.
В исследовании ASCENT проанализированы сведения о 468 больных мТНРМЖ (медиана возраста 54 года, в анамнезе в среднем 4 линии предшествующей системной терапии). Исследователями отмечено несомненное преимущество как в ВБП (5,6 мес. в группе сацитизумаба говитекана vs 1,7 мес. в группе ТВВ; ОР=0,41; р<0,0001), так и в ОВ (рис.3) (12,1 vs 6,7 мес. соответственно; ОР=0,48; р<0,0001). Частота объективного ответа составила 35% в группе сацитузумаба говитекана vs 5% в группе ТВВ (р<0,0001).
Исследование подверглось некоторой критике в связи с выбором конечной точки: при мТНРМЖ, особенно после 2 линии терапии, первичной конечной точкой следует выбирать ОВ, а не ВБП.
Сацитузумаб говитекан удовлетворительно переносится, характеризуется управляемым профилем безопасности. Основными нежелательными явлениями были гематологическая токсичность, желудочно-кишечная токсичность (тошнота, диарея) и астения. Осложнениями (степень ≥3), связанными с сацитузумабом говитеканом (n=258) vs ТВВ (n=224), были нейтропения (51% vs 33%), диарея (10,5% vs <1%), анемия (8% vs 5%) и фебрильная нейтропения (6% vs 2%). В данном исследовании не были зарегистрированы серьезная кардиотоксичность; нейропатия >3 степени; интерстициальное поражение легких и смерть, ассоциированная с лечением сацитузумабом говитеканом.
Таким образом, иммуноконъюгат сацитузумаб говитекан становится новым стандартом системной терапии предлеченных пациентов с трижды негативным метастатическим РМЖ.
Рисунок 3. Исследование III фазы ASCENT: эффективность терапии говитекан сацитузумаб
vs химиотерапия у больных мТНРМЖ, получавших 2 и более линий терапии.
В этом году на ESMO были доложены обнадеживающие результаты исследования SOLAR-1 по общей выживаемости у больных ER+ HER2- мРМЖ с мутацией в гене PIK3CA, получавших комбинацию алпелисиб+фулвестрант vs плацебо+фулвестрант [4].
Мутация гена PIK3CA – маркер неблагоприятного прогноза, который обнаруживается уже на ранних стадиях в первичной опухоли и сохраняется в очагах метастазирования на более поздних стадиях. Нарушения в PI3K-зависимом каскаде характерны для всех типов РМЖ. Приблизительно у 40% пациентов с ER+ HER2- мРМЖ может быть обнаружен мутантный ген PIK3CA, приводящий к гиперактивации PI3K-Akt-mTOR сигнального каскада. Это в свою очередь приводит к эстроген-независимой стимуляции ER+ РМЖ и, как следствие, резистентности к гормонотерапии.
Алпелисиб – селективный ингибитор каталитической субъединицы αPI3K. Ранее сообщалось о статистически значимом улучшении ВБП среди пациентов PIK3CAm+ ER+ HER2- мРМЖ (11,0 мес. в группе алпелисиб+фулвестрант vs 5,7 мес. в группе плацебо+фулвестрант; ОР=0,65; 95% ДИ 0,50-0,85; p=0,00065).
Согласно представленным на Конгрессе результатам André и соавт., выигрыш в ОВ (рис.4) составил 7,9 мес. (39,3 мес. и 31,4 мес. соответственно; ОР=0,86; 95% ДИ 0,64-1,15; p=0,15). Однако показатели ОВ в окончательном анализе не пересекли заранее оговоренную границу эффективности O’Brian Flemming (p≤0,0161).
Среди пациентов с PIK3CAm+ ER+ HER2- мРМЖ с метастазами в печени и/или легких медиана ОВ в группе алпелисиб+фулвестрант достигла 37,2 мес. (95% ДИ 28,7-43,6) vs 22,8 мес. (95% ДИ 19,0-26,8) в группе плацебо+фулвестрант (ОР=0,68; 95% ДИ 0,46-1,00). Также было отмечено увеличение во времени до применения первой химиотерапии в группе алпелисиб+фулвестрант до 8,5 мес. (ОР=0,72; 95% ДИ 0,54-0,95).
Основными и ожидаемыми побочными эффектами комбинации алпелисиб+фулвестрант были гипергликемия (64,8%), диарея (59,5%), тошнота (46,8%), рвота (28,5%) и кожная сыпь (36,3%). Редукция доз алпелисиба наблюдалась в 74% случаев.
Поскольку гипергликемия является «таргетным» осложнением, то и при назначении алпелисиба необходимо принимать во внимание наличие у пациентов сопутствующих заболеваний, в особенности сахарного диабета и уровень исходного HbA1c.
Примечание: Гипергликемия на фоне приема алпелисиба ≠ сахарный диабет.
С учетом ранее полученного статистически значимого увеличения ВБП, результатов общей выживаемости (несмотря на отсутствие статистической значимости, добавление алпелисиба к фулвестранту увеличивает ОВ на 7,9 месяца), крайне актуально применение комбинации алпелисиб+фулвестрант в группе пациентов неблагоприятного прогноза с PIK3CA-мутированным ЕR+ HER2- мРМЖ.
Рисунок 4. Исследование III фазы SOLAR-1: эффективность 2-й линии терапии алпелисиб+фулвестрант
vs фулвестрант+плацебо у больных PIK3CAm+ ЕR+ HER2-мРМЖ, получавших ингибиторы ароматазы.
ER+HER2- метастатический РМЖ
В ходе конгресса были озвучены результаты окончательного анализа 2-летней общей выживаемости исследования II фазы nextMONARCH (Hamilton и соавт.) при применении монотерапии абемациклибом или комбинации абемациклиба с тамоксифеном у пациентов с ER+HER2- мРМЖ [5]. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: абемациклиб 150 мг + тамоксифен, абемациклиб 150 мг или абемациклиб 200 мг + профилактический прием лоперамида. При первичном анализе ВБП добавление тамоксифена продемонстрировало преимущество, однако незначимое статистически (9,1 мес. и 7,4 мес. соответственно; ОР=0,815; р=0,293). Выигрыш в ОВ (рис.5) составил 7,2 мес. при добавлении тамоксифена к абемациклибу, 24,2 мес. vs 17,0 мес. в группе монотерапии абемациклибом (ОР=0,62; 95% ДИ 0,40-0,97; p=0,0341). Медиана ОВ при монотерапии абемациклибом 150 мг составила 20,8 мес. и была сравнима с монотерапией абемациклибом в большей дозе 200 мг (ОР=0,96; 95% ДИ 0,64-1,44; p=0,8321). Диарея и гематологическая токсичность регистрировались реже в исследовании nextMONARCH по сравнению с исследованием MONARCH1: частота осложнений 3 степени составила 9% по сравнению с 20% соответственно.
Таким образом, добавление абемациклиба к тамоксифену обеспечило статистически значимое улучшение ОВ среди популяции предлеченных пациентов ER+HER2- мРМЖ.
Примечание: До представления данных результатов была полная уверенность, что гормонотерапия тамоксифеном станет уделом исключительно адъювантной терапии. Исследование nextMONARCH доказало, что тамоксифен может быть комбинаторным партнером к абемациклибу без риска нарастания токсичности.
Рисунок 5. Исследование II фазы nextMONARCH: эффективность терапии абемациклиб в дозировке 150 мг + тамоксифен vs абемациклиб в дозировке 150 мг vs абемациклиб в дозировке 200 мг + профилактический прием лоперамида у больных HR+ HER2- РМЖ, получавших гормонотерапию и химиотерапию.
Albanell и соавт. представили позитивные результаты II фазы исследования FLIPPER: фулвестрант+палбоциклиб vs фулвестрант+плацебо в 1-й линии лечения ER+ HER2- мРМЖ [6]. Согласно результатам исследования, в группе комбинированной терапии фулвестрант+палбоциклиб было достигнуто статистически значимое улучшение 1-годичной ВБП (рис.6) (83,5% vs 71,9% соответственно; ОР=0,55; 80% ДИ 0,36-0,83; p=0,064). Также было отмечено улучшение медианы ВБП и частоты объективного ответа. Данные об ОВ на данный момент предварительные.
Рисунок 6. Исследование II фазы FLIPPER: эффективность 1-й линии терапии
фулвестрант+палбоциклиб vs фулвестрант+плацебо у больных HR+ HER2- метастатическим РМЖ.
РАННИЙ РМЖ
ER+ HER2- ранний РМЖ
В ходе Конгресса (исследование MONARCHE) были доложены своего рода революционные результаты – добавление таргетного препарата CDK4/6 ингибитора абемациклиба к адъювантной эндокринотерапии у пациентов с ER+ HER2- ранним РМЖ группы высокого риска достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость.
В исследование были включены сведения о 5637 больных ER+ HER2- ранним РМЖ группы высокого риска, которые рандомизировались 1:1 в группу комбинированной терапии абемациклиб (150 мг дважды в день 2 года) + стандартная адъювантная гормонотерапия vs стандартная адъювантная гормонотерапия (АГТ). Средний возраст больных в исследовании MONARCHE составил 51 год (12,6% пациентов в возрасте 40 лет), в основном женщины (99,4%) и в постменопаузе на время постановки диагноза (56,5%). У 60% были зарегистрированы региональные метастазы в 4-х и более лимфатических узлах. Адъювантную лучевую терапию получили 95,4%; химиотерапию – 95,4% больных (37% – НАХТ; 58,3% – АХТ; 3,5% – оба варианта). Адъювантную гормонотерапию (АГТ) ингибиторами ароматазы (ИА) получили 68,3% больных (включая 14,2% ИА плюс супрессия овариальной функции) и АГТ тамоксифеном – 31,4% (включая 7,6% тамоксифен плюс супрессия овариальной функции).
Медиана наблюдения в исследовании составила 15,5 мес. Добавление абемациклиба к адъювантной эндокринотерапии у пациентов с ER+ HER2- рРМЖ группы высокого риска на 25,3% (статистически значимо) увеличило безрецидивную выживаемость (рис.7) (ОР=0,75; 95% ДИ 0,60-0,93; p=0,01) – если быть точнее, то выживаемость без инвазивного РМЖ (Invasive disease-free survival, IDFS). Двухлетняя IDFS составила 92,2% и 88,7% соответственно.
Также на комбинированной таргетной терапии у пациентов были значимо выше показатели выживаемости без отдаленных метастазов (Distant relapse-free survival, DRFS) (ОР=0,72; 95% ДИ 0,56-0,92; p=0,01). Двухлетняя DRFS составила 93,6% в группе абемациклиба и 90,3% в контрольной группе. Отдаленные метастазы были зарегистрированы у 106 больных в группе комбинированной терапии абемациклиб+АГТ vs у 152 больных в группе АГТ. Общими локализациями отдаленных метастазов были кости (у 32 больных в группе абемациклиб+АГТ vs у 81 больных в группе АГТ), печень (29 vs 42), легкие (21 vs 21) и церебральные метастазы (17 vs 18).
В группе абемациклиба наиболее частыми побочными эффектами были диарея, нейтропения, усталость, тогда как в контрольной группе – артралгии, приливы, усталость. Нейтропения 3 степени была зарегистрирована у 20% больных на абемациклибе; фебрильная нейтропения отмечена у 0,3% больных. Диарея развивалась в среднем на 8 день, была непродолжительной (медиана длительности диареи 2 и 3 степени составляла от 5 до 6 дней). Контролировалась диарея успешно противодиарейными препаратами и коррекцией дозы. Частота диареи 3 степени составила 7,6%, однако только 4,8% больных прекратили терапию абемациклибом по причине диареи.
Таким образом, абемациклиб является первым CDK4/6 ингибитором, который при добавлении к стандартной адъювантной гормонотерапии продемонстрировал статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости у пациентов с ER+ HER2- ранним РМЖ группы высокого риска [7].
Рисунок 7. Исследование III фазы MОNARCHE: эффективность адъювантной терапии
абемациклиб+гормонотерапия vs гормонотерапия у больных HR+ HER2- ранним РМЖ группы высокого риска.
Напротив, исследование PALLAS (Mayer и соавт.), сравнивавшее адъювантную терапию палбоциклиб+АГТ vs стандартная АГТ у пациентов с ER+ HER2- РМЖ с II-III стадиями следует считать негативным. Исследователям не удалось доказать преимущество в БРВ (рис.8) (88,2% и 88,5% соответственно; ОР=0,93; 95% ДИ 0,76-1,15; p=0,51) [8]. Подгрупповой анализ также не выявил категорию пациентов, получающих преимущество от добавления к гормонотерапии палбоциклиба, включая пациентов с высоким риском рецидива. Негативный результат вероятно объясняется включением в исследование преимущественно больных ER+HER2- рРМЖ группы неблагоприятного прогноза: 60% относились к группе высокого риска и 80% пациентов проводилась адъювантная химиотерапия. Поэтому с целью понимания особенностей механизма действия CDK4/6 ингибиторов в лечении больных ER+ HER2- ранним РМЖ в настоящий момент инициирована трансляционная клиническая программа TRANSPALLAS.
Рисунок 8. Исследование III фазы PALLAS: эффективность адъювантной терапии
палбоциклиб+гормонотерапия vs гормонотерапия у больных HR+HER2- ранним РМЖ.
Трижды негативный ранний РМЖ
В успешном исследовании IMPASSION031 (Harbeck и соавт.) среди пациентов с рТНРМЖ были изучены эффективность и безопасность атезолизумаба в сочетании с неоадъювантной химиотерапией (наб-паклитаксел или доксорубицин+циклофосфамид) [9]. В общей группе больных добавление атезолизумаба к НАХТ статистически значимо увеличивало частоту полных регрессов (рис.9) (pCR; ypT0/isN0) до 57,6% vs 41,1% в группе плацебо+НАХТ (р=0,0044).
Среди PD-L1+ популяции пациентов частота полных патоморфологических регрессов (pCR; ypT0/isN0) составила 68,8% в группе атезолизумаб+НАХТ и 49,3% в группе плацебо+НАХТ, что не являлось статистически значимым (р=0,021), так как граница статистической значимости была заявлена как р=0,0184. Медиана ВБП не была достигнута в обеих группах (ОР=0,76; 95% ДИ 0,40-1,44).
Наиболее частые нежелательные явления были схожи в группах и в основном были ассоциированы с химиотерапией.
По предварительным данным, в группе атезолизумаб+НАХТ было отмечено увеличение БРВ и ОВ. Важно, что среди пациентов с ранним ТНРМЖ применение комбинации атезолизумаба с НАХТ значимо увеличивает частоту полных патоморфологических регрессов независимо от PD-L1 статуса.
Рисунок 9. Исследование III фазы IMpassion031: эффективность неоадъювантной терапии
атезолизумаб+наб-паклитаксел vs наб-паклитаксел+плацебо у больных ранним ТНРМЖ.
De Jong и соавт. были доложены сведения о прогностической значимости TILs (опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов) у молодых пациентов с ранним ТНРМЖ, не получавших адъювантную терапию [10]. Пациенты с высоким уровнем опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (более 75%) без (нео-)адъювантной терапии имели лучший прогноз (рис.10), ОВ в течение 15 лет достигала 93%. В то время как среди пациентов с низким уровнем TILs общая выживаемость в течение 15 лет составила 59%. Однако частота возникновения вторых опухолей в течение 15 лет была несколько выше в группе пациентов с высоким уровнем TILs (23 vs 14%).
Таким образом, уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) исследователями рассматривается в качестве потенциального прогностического биомаркера в исследованиях по изучению деэскалации химиотерапии у больных ранним РМЖ.
Рисунок 10. Прогностическая значимость опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов
среди молодых пациентов ранним ТНРМЖ, не получивших (нео-)адъювантную системную терапию.
Schneeweiss и соавт. представили результаты исследования GEPAROCTO, сравнивающего у больных ранним РМЖ группы высокого риска НАХТ дозоинтенсивным режимом iddEPC (3 цикла эпирубицина каждые 2 недели + 3 цикла паклитаксела каждые 2 недели + 3 цикла циклофосфамида каждые 2 недели) vs PM(Cb) (еженедельный паклитаксел + липосомальный доксорубицин ± карбоплатин у больных ТНРМЖ) [11]. Больные HER2+ РМЖ также получали двойную анти-HER2 блокаду каждые 3 недели совместно с паклитакселом и циклофосфамидом. Медиана наблюдения составила 47,0 (1,6-61,5) месяцев.
Первичной конечной точкой исследования являлась частота pCR, которая статистически значимо не различалась в исследуемых группах дозоинтенсивного режима iddEPC и еженедельного режима PM(Cb) (48,3% vs 48,0%; ОР=0,99; 95% ДИ 0,77-1,28; p=0,979). Не было отмечено статистически значимого различия БРВ (ОР=1,16; 95% ДИ 0,85-1,59; p=0,3357) и ОВ (ОР=1,16; 95% ДИ 0,85-1,59; p=0,3357) соответственно. Однако среди пациентов с высоким уровнем TILs было отмечено преимущество в частоте pCR при дозоинтенсивном режиме.
У больных HER2+ РМЖ или ТНРМЖ различий в выживаемости на фоне проводимой НАХТ зарегистрировано не было.
В то же время у больных ER+ HER2- РМЖ на дозоинтенсивном режиме iddEPC отмечалось увеличение БРВ и ОВ. В группе PM(Cb) БРВ составила 62,5% vs 77,9% в группе iddEPC (ОР=2,11; 95% ДИ 1,08-4,10; p=0,0284); 4-летняя ОВ – 80,1% vs 94,7% соответственно (ОР=3,26; 95% ДИ 1,06-10,00; p=0,0388), но без корреляции с увеличением частоты pCR. Докладчиком был отмечен возможный иммуногенный долгосрочный эффект циклофосфамида при лечении больных ER+ HER2- рРМЖ группы высокого риска.
Продолжение Конгресса ESMO следует 16-18 октября 2020.
Источники: