08.06.2020
Нельзя сказать, что текущая сессия ASCO порадовала большим количеством знаковых и запоминающихся новостей в области лечения рака молочной железы. Из тем, выбранных для освещения в рамках доклада highlights of the day (основные моменты дня), наиболее важными и интересными нам показались следующие.
При метастатическом РМЖ (мРМЖ)
Исследование KEYNOTE-355 по оценке эффективности и безопасности пембролизумаба в комбинации с химиотерапией по выбору врача в качестве первой линии лечения распространенного трижды-негативного рака молочной железы (ТН РМЖ). Да, это большое (n=847), хорошо организованное и доказательное исследование, которое, скорее всего, приведет к регистрации и появлению в нашем арсенале еще одного (кроме атезолизумаба) ингибитора контрольных точек иммунитета, зарегистрированного для лечения распространенного ТН РМЖ. С небольшими «девиациями» в отношении способа применения – атезолизумаб испытывался и зарегистрирован в комбинации только с одним цитостатиком (наб-паклитаксел), а пембролизумаб дает возможность выбора партнера; для атезолизумаба точкой «отсечения» является экспрессия PD-L1 CPS ≥1, для пебролизумаба CPS ≥10 (38% больных от включенных в исследование). Также необходимо отметить, что в исследованиях для оценки статуса PD-L1 использовались разные клоны антител. Но, к сожалению, в целом, как и для атезолизумаба ранее, нельзя сказать, что пембролизумаб совершил чудо в лечении ТН РМЖ – плюс 4 месяца к медиане (9,7 vs 5,6 мес.) и примерно +10% (≈30 vvs ≈20%) к 2-летней выживаемости без прогрессирования, без данных об увеличении общей выживаемости. Да, для опухоли, при которой испытывается явный и многолетний дефицит лечебных опций, и это неплохо, но не более того (несопоставимо с выигрышем, получаемым при многих других нозологиях).
К нашему большому сожалению, пришли негативные результаты исследования, посвященного роли эндокринного компонента в комбинации с CDK4/6 ингибиторами. Этот вопрос представлялся достаточно важным – если все CDK4/6 очень схожи в отношении эффективности, то может быть манипуляции со второй составляющей комбинации позволит еще больше улучшить результаты. Косвенные предпосылки к этому были – как исследование FALCON, свидетельствующее о большей эффективности фулвестранта по сравнению с ингибиторами ароматазы в качестве начальной моноэндокринотерапии, так и данные, полученные в исследовании MONALEESA-3, где комбинация фулвестранта с рибоциклибом позволила добиться в подгруппе больных с ранее нелеченным мРМЖ или поздним рецидивом (спустя >12 мес. после завершения адъювантной эндокринотерапии) ранее невиданной медианы выживаемости без прогрессирования в 33,6 мес. (против 25,3 мес. в исследовании MONALEESA-2, где в схожей популяции больных тот же рибоциклиб применялся в комбинации с ингибиторами ароматазы). Увы, результаты исследования II фазы (n=486), напрямую сравнивающего комбинацию палбоциклиба с летрозолом или фулвестрантом в качестве первой линии лечения мРМЖ, не показали преимуществ последнего (медиана выживаемости без прогрессирования 32,8 vs 27,9 мес. соответственно, р=0,321).
Пожалуй, единственной «прорывной» темой в отношении лечения мРМЖ на ASCO 2020, с нашей точки зрения, можно назвать обновленные результаты исследования HER2CLIMB. Во всяком случае, в части, посвященной лечению больных с метастазами в головной мозг. Данное исследование (n=612) оценивало эффективность и безопасность новой малой молекулы – селективного HER2-ингибитора тукатиниба – в комбинации с трастузумабом и капецитабином для лечения больных HER2-позитивным мРМЖ, ранее уже получивших трастузумаб, пертузумаб и T-DM1. Больные контрольной группы получали трастузумаб и капецитабин в комбинации с плацебо. Возможно, это было бы еще одним из исследований новой анти-HER2 молекулы, если бы не две особенности – в исследование включались больные не только с контролируемыми, но и с активными (прогрессирующими) метастазами в головной мозг, и исследование показало действительно клинически ощутимое преимущество новой терапии в этой подгруппе больных (медиана общей выживаемости в группе с активными метастазами в группе тукатиниба 20,7 мес. против 11,6 мес., одногодичная выживаемость 72 мес. vs 41 мес.). Отмечено в исследовании было и значимое снижение риска развития метастазов в головной мозг у больных, получавших тукатиниб и не имевших их исходно. Таким образом, очевидно, что в настоящий момент на вопрос – есть ли значимая роль лекарственного лечения при метастазах РМЖ в головной мозг, наконец-то можно дать утвердительный ответ.
При раннем РМЖ,
увы, также было больше разочарований. Во многом впечатленные результатами исследования KATHERINE, показавшего, что T-DM1 в адъювантном режиме в состоянии «исправить» прогноз больных HER2-позитивным РМЖ, не ответивших полной патоморфологической ремиссией на неоадъювантную трастузумаб-содержащую терапию, мы с нетерпением ждали результатов исследования KAITLIN (n=1846), в котором сравнивалась эффективность комбинации T-DM1/пертузумаб и трастузумаб/пертузумаб/таксаны у больных, завершивших адъювантную антрациклин-содержащую терапию. Увы, на этот раз чуда не произошло: выживаемость, свободная от инвазивного РМЖ – IDFS (первичная цель исследования), оказалась очень высокой, но почти неотличимой в обеих группах (3-летняя IDFS в группе Т-DM1 92,8% vs 94,1% в контрольной группе, р=0,827). И хотя исследователи сообщили о более высоком качестве жизни в группе T-DM1, возможно, это было обусловлено тем, что значимо больше пациентов, получавших T-DM1, досрочно завершили лечение в связи с токсичностью (27% против 4% в контрольной группе). Так что данное исследование оказалось ближе не к «победоносному» KATHERINE, а к другому негативному исследованию по использованию T-DM1 при раннем РМЖ (исследование KRISTINE, не показавшее преимущества неоадъювантной терапии T-DM1/пертузумаб/химиотерапия vs трастузумаб/пертузумаб/химиотерапия). Правда, исследование KATHERINE принесло на ASCO 2020 весьма интересную с нашей точки зрения, хотя и не вошедшую в сессию highlights, информацию. В рамках конгресса были доложены результаты анализа молекулярных маркеров и их влияния на результаты лечения в рамках исследования. Интересной особенностью исследования являлось то, что анализу на молекулярные маркеры подвергалась не первичная опухоль, а хирургические образцы, полученные после неоадъювантной терапии (за исключением ≈20% больных, у которых были доступны только образцы, полученные до начала лечения). При этом авторами было отмечено, что уровень экспрессии HER2 претерпел значимое снижение в процессе неоадъювантной терапии (р<0,001), в то время как уровень остальных анализируемых маркеров, включая и «иммунные» характеристики – экспрессия PD-L1 и т.д., не изменился. Весьма неожиданным оказалось, что наличие мутации PIK3CA, которая большинством исследователей признается неблагоприятным прогностическим признаком вне зависимости от подтипа РМЖ, не оказало никакого влияния на прогноз больных и результаты лечения, в то время как низкая экспрессия PD-L1 и HER2 на прогноз и результаты лечения влияли, но весьма интересным образом. Низкая экспрессия PD-L1 и HER2 значимо (действительно значимо – АБСОЛЮТНЫЕ различия достигали ≈30%) снижала IDFS, но только в группе, получавшей в адъювантном режиме трастузумаб. Среди пациенток, получавших в адъювантном режиме T-DM1, выживаемость в зависимости от экспрессии PD-L1 и HER2 не различалась и была значимо выше, чем в группе трастузумаба. Увы, два других исследования, посвященные поиску прогностических/предсказательных факторов и возможности избежать назначения адъювантной химиотерапии (ограничившись лишь эндокринотерапией) при раннем люминальном РМЖ, хотя и вошли в highlights, но вряд ли применимы в нашей стране вследствие того, что используемые в них методы анализа неприменимы у нас.
Упоминания в highlights было удостоено еще одно из исследований – SYSUCC-01. Это исследование, правда опять на азиатской популяции (пришедшее к нам из Китая), дало подтверждение потенциальной эффективности дополнительной терапии капецитабином у больных ранним РМЖ, завершивших основную часть (нео)адъювантной терапии. В этом исследовании больные Ib-IIIc стадиями ТН РМЖ (n=443), закончившие стандартную нео(адъювантную) терапию с включением антрациклинов и/или таксанов, рандомизировались на метрономную терапию капецитабином (650 мг/м2 2 раза в сутки, непрерывно, в течение года) или наблюдение. По данным исследователей, использование капецитабина при вполне переносимой токсичности (до конца свой капецитабин «допили» 91% пациенток, 74% – без редукции дозы и интервалов) привело к увеличению 5-летней выживаемости без прогрессирования с 73% до 83% (р=0,027) и тенденции к увеличению общей выживаемости. Пожалуй, единственным фактором, который в настоящий момент останавливает нас от использования «продленного адъюванта» капецитабином (в том или ином виде) при РМЖ, является качество (и токсичность) доступных в РФ препаратов с этим МНН.
А вот вопрос в отношении роли антрациклинов при HER2-позитивном раннем РМЖ становится все более и более напряженным. Эти препараты, на протяжении многих лет являвшиеся основой (нео)адъювантной терапии при всех подтипах РМЖ, при HER2-позитивном раке, постепенно сдают свои позиции. Очередным негативным (для антрациклинов) исследованием явилось исследование TRAIN-2 (n=438), в котором сравнивалась эффективность неоадъювантной терапии 3 циклами FEC + 6 циклов карбоплатин/паклитаксел и 9 циклов карбоплатин/паклитаксел (обе группы параллельно со всеми циклами химиотерапии получали пертузумаб и трастузумаб) в лечении больных II-III стадией HER2+ РМЖ. В 2018 году в журнале Lancet были опубликованы результаты по частоте достижения полных патоморфологических ремиссий (первичная цель исследования), которая оказалась абсолютно идентична – 68% в группе, не получавшей антрациклины, и 67% в группе, получавшей их. В этом году на ASCO было показано, что и бессобытийная выживаемость никоим образом не улучшается от добавления антрациклинов (3-летняя выживаемость ≈93% в обеих группах). 3-летняя общая выживаемость в обеих группах составила около 98%.
Из того, что не вошло в highlights, но является с нашей точки зрения интересным, хотя и разочаровывающим, являются данные о том, что перенос CDK4/6 ингибиторов в лечение более ранних стадий люминального РМЖ не приносит таких же успехов, которые мы видим в лечении метастатической болезни. Хотя, стоит признать, что это как раз характерно для данного подтипа опухоли (исходя из опыта других препаратов). Но факт остается фактом, в пилотном исследовании FELINE (n=120) добавление рибоциклиба к летрозолу в рамках неоадъювантной эндокринотерапии люминального РМЖ не привело к значимому увеличению непосредственной эффективности ни в отношении объективного ответа, ни в отношении патоморфологического ответа (комбинированный показатель PEPI). В группах, получавших рибоциклиб, при биопсии, планово осуществлявшейся на 14 день лечения, отмечалась значимо большая частота полного клеточного ареста (ki-67<2,7%), однако к моменту выполнения хирургического лечения у многих больных, получавших рибоциклиб, уровень ki-67 вновь нарос, и доля больных с полным клеточным арестом в опухоли сравнялась в обеих группах. Да, в данном случае речь идет о пилотном исследовании, не оценивающем отдаленные результаты лечения и использующем суррогатные конечные точки. Однако вкупе с недавно опубликованным (вне рамок конгресса ASCO) пресс-релизом о том, что исследование PALLAS, оценивающее эффективность и безопасность палбоциклиба в адъювантном режиме, вряд ли достигнет своей первичной цели – увеличения IDFS при ранних стадиях люминального РМЖ, перспектива CDK4/6 в этой области выглядит уже не столь радужной.
Источник: конгресс ASCO (сессия РМЖ, сессия РМЖ – лучшее).
