18.05.2020
Ингибиторы контрольных точек кардинально изменили подходы к лекарственной терапии в современной онкологии. Особенно важно, что эти препараты стали доступны для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Сегодня, бесспорно, ингибиторы PD-1/PD-L1 занимают прочное место в лечении НМРЛ как в 1-й, так и в последующих линиях терапии.
Первым иммуноонкологическим препаратом, зарегистрированным для лечения НМРЛ, был ниволумаб, совершивший настоящий прорыв в лечении метастатической формы болезни. Основанием для регистрации ниволумаба при НМРЛ послужили результаты двух рандомизированных клинических исследований 3 фазы – CheckMate 017 и 057 (отдельно при неплоскоклеточном и плоскоклеточном НМРЛ), в которых оценили эффективность ниволумаба у пациентов, ранее получавших терапию платиновыми дуплетами.
Сегодня для этих исследований нам доступны данные 5-летнего наблюдения, и это самое длительное наблюдение в исследованиях 3 фазы среди ингибиторов контрольных точек при НМРЛ.
Для оценки отдаленных результатов применения ниволумаба был проведен совокупный анализ CheckMate 017 и 057, включивший данные 952 пациентов и представленный на международном конгрессе по раку легкого WCLC 2019. В обоих исследованиях пациенты получали либо ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели, либо доцетаксел 75мг/м2 каждые 3 недели. Обновленный объединенный анализ показал, что и при увеличении срока наблюдения ниволумаб по-прежнему продолжает демонстрировать улучшение общей выживаемости (ОВ): медиана ОВ на ниволумабе составила 11,1 мес., в группе доцетаксела – 8,1 мес., HR 0,68 (95% ДИ 0,59-0,78). Еще более значимые различия выявлены при сравнении показателей 5-летней ОВ, которая в группе ниволумаба составила 13,4%, в то время как в контрольной группе, у пациентов, получавших доцетаксел, была в 5 раз ниже – всего 2,6%.
Преимущество ниволумаба отмечалось во всех подгруппах пациентов. Важно, что эффективность препарата не зависела от гистологии: так как плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ изучались в отдельных исследованиях, были получены раздельные данные по каждому гистологическому варианту. В исследование CheckMate 017 были включены 272 пациента с плоскоклеточным НМРЛ, медиана ОВ для ниволумаба была 9,2 мес. против 6,0 мес. для доцетаксела, HR 0,62 (95% ДИ 0,48-0,79), показатели 5-летней ОВ составили 12,3% и 3,6% соответственно. В исследовании CheckMate 057 получали лечение 582 пациента с неплоскоклеточным НМРЛ. Медиана ОВ для ниволумаба была 12,2 мес. против 9,5 мес. для доцетаксела, HR 0,70 (95% ДИ 0,58-0,83).
Уровень экспрессии PD-L1 при НМРЛ рассматривается как важный биомаркер-предиктор: в ряде анализов было показано, что при повышении уровня экспрессии PD-L1 увеличивается эффективность анти-PD-1/PD-L1 препаратов. Важно отметить, что в исследованиях с ниволумабом лечение могли получать все пациенты, в том числе без экспрессии PD-L1 (уровень PD-L1 <1%). При 5-летнем наблюдении в совокупном анализе было показано, что ниволумаб демонстрирует статистически значимое преимущество над доцетакселом не только у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1%, но и в так называемых PD-L1-негативных случаях. Так, при уровне экспрессии ≥1% 5-летняя ОВ в группе ниволумаба достигла 18,3%, а в группе доцетаксела – только 3,4%, HR 0,61 (95% ДИ 0,49-0,76), то есть назначение ниволумаба почти в 6 раз увеличило показатель 5-летней ОВ. Если же экспрессия PD-L1 была отрицательной (<1%), то 5-летняя ОВ на ниволумабе составила 8%, в то время как на доцетакселе всего 2%, что демонстрирует 4-кратное увеличение ОВ, при этом HR 0,76 (95% ДИ 0,61-0,96).
Для иммунотерапии в целом и ниволумаба в частности есть еще одна интересная особенность – длительное (в том числе и после прекращения лечения) удержание достигнутых ответов опухоли. Ранее, при 4-летнем периоде наблюдения, был представлен анализ, в котором оценена общая выживаемость у пациентов в зависимости от достигнутого на 6 месяце от начала терапии ответа на лечение (полный/частичный ответ, стабилизация, прогрессирование). Показано, что в подгруппе пациентов с объективным ответом (полный + частичный ответ) на ниволумабе медиана ОВ не достигнута, 4-летняя ОВ составила 58%, в то время как аналогичные пациенты с объективными ответами на доцетакселе демонстрируют 4-летнюю ОВ всего лишь на уровне 12%. Не менее впечатляющие результаты показаны и для пациентов, которые достигли только стабилизации: через 4 года на ниволумабе живы 19% пациентов, а среди получавших доцетаксел – только 2%.
Что касается нежелательных реакций, то ранее был продемонстрирован удовлетворительный профиль безопасности монотерапии ниволумабом, доля нежелательных реакций, связанных с иммунотерапией, составила 69,7%, но только в 13% случаев –3-4 степени. При увеличении периода наблюдения новых сигналов по безопасности не получено. Показано, что большинство нежелательных реакций возникают в течение первого года терапии, спустя 3 года и позже нежелательные реакции выявлены только у 31 пациента.
Несомненно, успехи ингибиторов контрольных точек во 2-й линии терапии НМРЛ диктуют нам необходимость изучения их и в более ранних линиях. Сегодня нам уже доступен ряд новых опций, например, монотерапия пембролизумабом у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями, при этом наибольшая эффективность продемонстрирована при уровне экспрессии 50% и выше. С другой стороны, для более эффективного применения иммунотерапии в 1-й линии, в том числе в популяции с низким уровнем/отсутствием экспрессии PD-L1, изучаются комбинированные подходы. Нам уже доступны результаты применения комбинации анти-PD-1/PD-L1 с химиотерапией, демонстрирующие эффективность независимо от экспрессии PD-L1. Другой опцией комбинированной терапии является комбинация анти-PD-1 и анти-CTLA-4 препаратов. Эта комбинация изучалась в исследовании 3 фазы CheckMate 227, в которое были включены 1739 пациентов с НМРЛ без драйверных мутаций, ранее не получавшие терапию. Главными критериями эффективности были оценка ВБП у пациентов с высокой мутационной нагрузкой и оценка общей выживаемости у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1%, сравнивались группы, получавшие двойную иммунотерапию (ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели + ипилимумаб в низкой дозе – 1 мг/кг каждые 6 недель) и получавшие стандартную химиотерапию. Данные ВБП у пациентов с высокой мутационной нагрузкой были доложены ранее: показано преимущество двойной иммунотерапии над стандартной химиотерапией как для всей популяции пациентов, так и в различных подгруппах, в том числе независимо от гистологии и статуса экспрессии PD-L1.
На конгрессе ESMO 2019 были впервые доложены результаты исследования CheckMate 227 по общей выживаемости при 2-летнем сроке наблюдения. При проведении двойной иммунотерапии (ниволумаб + ипилимумаб в низкой дозе) 2-летняя общая выживаемость достигла 40% как у пациентов с экспрессий PD-L1 ≥1%, так и у пациентов с экспрессией PD-L1 <1%. Медиана ОВ в группе с PD-L1 ≥1% на двойной иммунотерапии составила 17,1 мес. против 14,9 мес. на химиотерапии, HR 0,79 (95% ДИ 0,65-0,96), р=0,007. В группе двойной иммунотерапии было зарегистрировано 36% объективных ответов, в том числе 6% полных регрессий опухоли, а медиана длительности ответов составила практически 2 года. В группе химиотерапии отмечено 30% объективных ответов (в том числе 1% полных ответов), однако они были короткими: медиана длительности ответов всего 6,2 мес. Наилучшие результаты продемонстрировали пациенты с экспрессией PD-L1 ≥50%. В этой популяции медиана ОВ в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба составила 21,2 мес. против 14 мес. на химиотерапии, HR 0,70 (95% ДИ 0,55-0,90); частота объективных ответов на двойной иммунотерапии составила 44% (полных ответов 9%), в группе химиотерапии – 35% (полных ответов 2%); медиана длительности ответов в исследуемой группе была 32 мес., а на химиотерапии – только 5,8 мес.
Несмотря на то, что главным параметром эффективности в исследовании была оценка ОВ у пациентов с PD-L1 ≥1%, результаты по общей выживаемости при проведении только иммунотерапии у пациентов с экспрессией <1% оказались очень обнадеживающими. Так, 2-летняя ОВ составила 40% против 23%, а медиана ОВ – 17,2 мес. против 12,2 мес. в группах комбинации ниволумаба с ипилимумабом и химиотерапии соответственно, HR 0,62 (95% ДИ 0,48-0,78). Частота объективных ответов была 27,3% и 23% с существенным выигрышем в отношении их продолжительности в группе иммунотерапии, где медиана длительности ответов достигла 18 мес. против 4,8 мес. при химиотерапии.
Важным вопросом применения двойной иммунотерапии является оценка возможности развития иммуноопосредованных нежелательных реакций. Частота возникновения таких реакций была 77%, но только 33% имели степень 3-4. Отмена терапии из-за нежелательных реакций потребовалась у 18% пациентов. Тем не менее, профиль безопасности данной комбинации не отличается от ранее полученных данных в других исследованиях, нежелательные реакции носили управляемый характер и большинство из них купировались в среднем через 3-5 недель.
Таким образом, двойная иммунотерапия с применением ингибиторов PD-1 и CTLA-4 продемонстрировала высокую эффективность и удовлетворительную безопасность в 1-й линии лечения распространенного НМРЛ с любым уровнем PD-L1. Важно, что при применении двойной иммунотерапии можно отложить назначение платиновых дуплетов на более поздние линии и получить таким образом одну дополнительную лечебную опцию, в то время как использование в первой линии комбинации анти-PD-1 или анти-PD-Ll препарата с химиотерапией оставляет меньше опций для пациентов во второй и последующих линиях лечения. Кроме того, в этом году ожидаются результаты еще одного исследования – CheckMate 9LA (NCT03215706) с применением ниволумаба и ипилимумаба и двух циклов химиотерапии у пациентов с НМРЛ. Ранее в пресс-релизе компании Bristol Myers Squibb было анонсировано, что исследование достигло первичной цели, официальное представление результатов намечено на июнь 2020 года.
Литература:
