25.05.2020
История комплексного лечения местнораспространенного рака прямой кишки (РПК) относительно молода. Кажется, совсем недавно лишь хирургический метод считался единственно радикальным, и внедрение тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) в стандарты лечения в 1990-х годах только укрепило онкологическую общественность в этом мнении. Но в то же время ТМЭ не обеспечивала достаточно высокого уровня локального контроля над опухолью, чтобы быть единственным методом терапии: в дальнейшем у 40-50% больных, перенесших только хирургическое лечение, возникают локальные рецидивы и отдаленные метастазы. Послеоперационная химиолучевая терапия позволила несколько улучшить локальный контроль и общую выживаемость по сравнению только с операцией или операцией в сочетании с лучевой терапией у таких пациентов – пока немецкие исследователи Sauer et al. [1] не показали, что предоперационная химиолучевая терапия (50 Гр на фоне фторпиримидинов) более предпочтительна для пациентов с местнораспространенным РПК по сравнению с послеоперационным лечением, поскольку позволяет достоверно снизить риск локального рецидива (6% вместо 13%) и уменьшить как раннюю, так и позднюю токсичность, хотя преимущества в отношении общей выживаемости авторы не наблюдали. Учитывая тот факт, что для больных со злокачественными опухолями прямой кишки локальный контроль играет колоссальную роль, схема неоадъювантной химиолучевой терапии, предложенная в немецком исследовании CAO/ARO/AIO 2004 года, очень быстро вошла в стандарты лечения местнораспространенного РПК во всем мире, практически полностью вытеснив адъювантное облучение. При этом и ранее широко использовавшаяся схема короткого предоперационного курса лучевой терапии (5 фракций по 5 Гр) отошла на второй план и уж точно перестала бы применяться у больных с местнораспространенными опухолями – если бы не энтузиазм верящих в нее исследователей.
Буквально сразу после публикации Sauer 2004 года и внедрения пролонгированного курса химиолучевого лечения в стандарты возникли идеи по «реабилитации» схемы 5×5. Короткий курс и более длительный выжидательный период до операции вместо 2-3 суток? 5×5 плюс интенсивная химиотерапия до операции?..
Вариант «TNT» (тотальной неоадъювантной терапии) – короткий курс облучения с последующей интенсивной ХТ – выглядел многообещающе и вызывал огромный интерес после представления 3-летних результатов рандомизированного проспективного исследования польских авторов (K. Bujko et al. [2]) в 2016 году, в котором было продемонстрировано явное достоверное преимущество в 3-летней общей выживаемости (71,6% против 63,0%; p=0,046) в пользу режима 5×5 Гр с последующими 6 курсами CAPOX или 9 курсами FOLFOX4 по сравнению с традиционным химиолучевым лечением и адъювантной химиотерапией. На 38 конгрессе ESTRO в 2019 году профессор Bujko продемонстрировал 8-летние данные [3], немного поубавив оптимизма, поскольку более длительный период наблюдения практически нивелировал разницу в результатах, как в отношении общей выживаемости (48,8% против 48,6%; p=0,35), так и безрецидивной выживаемости (42,6% против 41,0%; p=0,64) и риска локальных рецидивов и отдаленных метастазов. Частота поздних осложнений также оказалась одинаковой в обеих группах (21,5% в группе короткого курса облучения с ХТ против 21,2% в группе химиолучевой терапии). Авторы признали абсолютную адекватность этих двух подходов в лечении больных местнораспространенным cT4 или фиксированным cT3 раком прямой кишки, тем не менее, делая акцент на преимуществе интенсивной стратегии TNT в ближайшие 3-5-летние сроки после проведенного лечения.
Параллельно с польским уверенно набирало пациентов голландское мультицентрическое рандомизированное исследование RAPIDO, в котором пациенты с местнораспространенными опухолями получали либо традиционное химиолучевое лечение, либо 5×5 с последующей химиотерапией в течение 18 недель (6 курсов CAPOX или 9 FOLFOX). По его предварительным данным 2017 года, при хорошей переносимости данной схемы у 89% больных удалось добиться R0 резекции, а частота pCR составила 19% [4]. И буквально на днях стали доступны окончательные результаты RAPIDO [5], ознаменовавшего победу интенсификации над постепенностью.
Итак, в исследование были включены 920 больных с верифицированными опухолями прямой кишки сТ4а/b, сN2, рандомизированных на 2 группы: вышеупомянутого короткого курса облучения и интенсивной ХТ и пролонгированного химиолучевого лечения (25-28 фракций по 2-1,8 Гр) на фоне капецитабина, после чего пациентам выполнялась ТМЭ, а в группе сравнения проводилась адъювантная ХТ в соответствии с принятыми стандартами центра. Авторы предположили, что более длительный период от облучения до операции, а также интенсивные режимы ХТ позволят не только добиться адекватного локального контроля, но и снизить частоту любых рецидивов, как отдаленных, так и локорегионарных.
Полный патоморфологический ответ в 2 раза чаще регистрировался в группе исследования: 27,7% против 13,8% (OR 2,40 [1,70-3,39]; p<0,001) по сравнению с группой пролонгированного химиолучевого лечения. Кумулятивный риск рецидивов за 3 года составил 23,7% в исследуемой группе против 30,4% в стандартной (HR 0,76 [0,60-0,96]; p=0,02). Риск отдаленных метастазов за 3 года достоверно отличался в пользу экспериментальной группы: 19,8% vs 26,6% (HR 0,69 [0,53-0,89]; p=0,004). При этом качество жизни и выраженность клинических проявлений после низкой передней резекции кишки не отличались (p=0,125 и p=0,136 соответственно). Авторы сделали вывод, что подобная схема позволяет не только снизить риск метастазирования, но и способствовать увеличению частоты сохранения органа. Возможно, такая схема станет основой для дальнейшего развития подхода Watch&Wait.
Несомненные преимущества подобного неоадъювантного лечения (5×5 плюс ХТ с отсроченной операцией) были отмечены не раз многими известными специалистами по раку прямой кишки: краткость облучения (равно удобству – 5 дней против 5 недель), вероятная экономическая целесообразность, меньшая токсичность, безопасность применения у пожилых и ослабленных больных, а также равноэффективность (по данным нескольких рандомизированных исследований) в плане отсутствия значимых различий в частоте локальных рецидивов, сохранении сфинктера, общей выживаемости. Короткий курс позволяет начать адекватную химиотерапию (в отличие от неоптимальной при химиолучевом лечении) в кратчайшие сроки; он уже великолепно зарекомендовал себя в подобной последовательной комбинации не только в лечении местнораспространенного, но и впервые диагностированного метастатического рака прямой кишки [6]. Комбинация 5×5 (как вариант гипофракционированного облучения) с иммунотерапией – это предмет будущих исследований, актуальность которых лежит на поверхности.
Результаты исследования RAPIDO оказались еще более актуальны именно сейчас, в период пандемии, когда укороченные интенсивные курсы приобретают большую ценность в сравнении с растянутым во времени лечением. Маловероятно, что онкологическое сообщество сразу даст отставку пролонгированному химиолучевому лечению местнораспространенного рака прямой кишки – но взять на вооружение удобный и, главное, эффективный режим однозначно стоит.
Литература: