06.08.2018
Ранее были рассмотрены результаты исследований моноклонального антитела к рецептору PD-1 пембролизумаба в качестве системной терапии первой линии у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Проведенные исследования показывают, что пембролизумаб один или в сочетании с химиотерапией демонстрирует лучшие результаты лечения по сравнению с одной химиотерапией независимо от гистологии опухоли и экспрессии PD-L1. При высокой экспрессии PD-L1 достаточно назначения только пембролизумаба, при более низких значениях или ее отсутствии целесообразно комбинировать пембролизумаб с химиотерапией. В данной работе будут проанализированы результаты исследований другого ингибитора контрольных точек – моноклонального антитела к рецептору PD-1 ниволумаба.
Следует напомнить, что ниволумаб, как и пембролизумаб и атезолизумаб, был зарегистрирован для проведения второй линии системной терапии у больных НМРЛ, продемонстрировав примерно равную эффективность как у больных с плоскоклеточным, так и с неплоскоклеточным раком легкого. Однако существует разница в селекции больных между пембролизумабом и двумя другими препаратами. Для первого была показана четкая взаимосвязь между выраженностью экспрессии PD-L1 и эффективностью лечения, в связи с чем препарат показан больным с экспрессией PD-L1 более 1% опухолевых клеток. Для ниволумаба и атезолизумаба не было обнаружено убедительной зависимости противоопухолевого эффекта от экспрессии PD-L1, в связи с чем их можно назначать всем больным НМРЛ без определения экспрессии. Важно помнить, что для каждого изученного препарата существует свой диагностический набор для определения экспрессии PD-L1 в опухоли с различной связывающей способностью диагностических моноклональных антител к лиганду и различной методологией оценки экспрессии. Возможно, особенности определения экспрессии PD-L1 для каждого препарата оказали существенное влияние на селекцию больных в исследования и результаты лечения в первой линии.
Ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели был изучен в сравнении с цисплатин-содержащими комбинациями в качестве первой линии системной терапии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 1% в рамках рандомизированного исследования CheckMate 026 [1]. Включались больные IV стадией болезни, разрешалось включение больных с бессимптомными метастазами в головной мозг после ранее проведенного адекватного локального лечения. Не разрешалось включение больных с наличием активирующих мутаций EGFR и ALK в опухолевых клетках. Ниволумаб вводили до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности, но не более 2 лет; больные в группе химиотерапии получали 4-6 курсов лечения каждые 3 недели. В случае прогрессирования болезни пациентам из группы химиотерапии разрешалось получать ниволумаб. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования у больных с экспрессией PD-L1 более 5%. Вторичными критериями были медиана времени до прогрессирования для всех рандомизированных больных с PD-L1 экспрессией более 1%, общей продолжительности жизни в когорте с экспрессией более 5% и более 1%, токсичность проведенной терапии.
В исследование было включено 423 больных c экспрессий PD-L1 более 5% опухолевых клеток, из них у 214 больных отмечалась экспрессия более 50%. При медиане наблюдения 13,7 мес. в группе больных с экспрессией PD-L1 более 5% медиана времени до прогрессирования составила 4,2 мес. в группе ниволумаба и 5,9 мес. в группе химиотерапии (HR=1,15; p=0,25), медиана общей продолжительности жизни – 14,4 мес. и 13,2 мес. соответственно (HR=1,02). Не отмечено улучшения результатов лечения от использования ниволумаба и в группе с высокой (более 50% опухолевых клеток) экспрессией PD-L1: медиана времени до прогрессирования составила 5,4 мес. и 5,8 мес. соответственно, медиана продолжительности жизни – 15,9 мес. и 13,9 мес. При подгрупповом анализе не получено свидетельств преимущества ниволумаба в сравнении с химиотерапией ни в одной изученной подгруппе.
Был проведен незапланированный анализ эффективности ниволумаба и химиотерапии в зависимости от величины мутационной нагрузки (tumor mutational load). Мутационная нагрузка является количественным показателем, характеризующим число мутаций в 1 мегабазе кодирующего генома опухолевых клеток. Показано, что ниволумаб был более эффективен, чем химиотерапия, в группе больных с высокой (более 10 мутаций на 1 мегабазу кодирующего генома) мутационной нагрузкой: медиана времени до прогрессирования составляла 9,7 мес. и 5,8 мес. соответственно (HR=0,62). Показатель общей выживаемости был одинаков для ниволумаба и химиотерапии. Следует учесть, что 68% больных с высокой мутационной нагрузкой получали ниволумаб в случае прогрессирования, что могло нивелировать влияние препарата на общую продолжительность жизни. В группе с низкой мутационной нагрузкой химиотерапия демонстрировала лучшие результаты по сравнению с ниволумабом.
Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 18% в группе ниволумаба и 51% в группе химиотерапии. Это послужило причиной для отмены лечения у 10% и 13% больных соответственно. В процессе проведения лечения умерли от осложнений 2 больных в группе ниволумаба (мультиорганная недостаточность и пневмония) и 3 больных в группе химиотерапии (сепсис и фебрильная нейтропения).
Авторы сделали вывод, что назначение ниволумаба в первой линии системной терапии больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 5% не проводит к увеличению медианы времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни в сравнении с химиотерапией. При этом ниволумаб обладает лучшей переносимостью в сравнении с химиотерапией.
Следующая попытка интеграции ниволумаба в первую линии системной терапии НМРЛ связана с изучением комбинации ниволумаба и ипилимумаба. Оба препарата обладают синергией в реализации противоопухолевого иммунного ответа, что было убедительно продемонстрировано у больных меланомой. Ипилимумаб способствует передаче информации о наличии опухолевого антигена от дендритной клетки к Т-лимфоциту в лимфатическом узле. В свою очередь, ниволумаб защищает рецептор PD-1 на мембране цитотоксического Т-лимфоцита от ингибирующего эффекта лиганда PD-L1, продуцируемого опухолевыми клетками, способствуя этим реализации противоопухолевого иммунного ответа. В исследовании CheckMate 227 изучалась целесообразность назначения ниволумаба или его комбинации с ипилимумабом в первой линии у больных НМРЛ [2]. Больные с экспрессией PD-L1 более 1% рандомизировались в группу ниволумаба 3 мг/кг каждые 2 недели, ниволумаба и ипилимумаба 1 мг/кг каждые 6 недель или в группу цисплатин-содержащей химиотерапии 4 курса в зависимости от гистологического типа. Для больных с неплоскоклеточным раком проводили лечение комбинацией цисплатина или карбоплатина с пеметрекседом, у больных с плоскоклеточным раком использовали комбинацию гемцитабина и цисплатина. Больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 менее 1% рандомизировали в группу ниволумаба и химиотерапии, ниволумаба и ипилимумаба и химиотерапии только. Кроссовер в случае прогрессии не был разрешен. У всех больных определяли мутационную нагрузку с помощью единственного зарегистрированного коммерческого теста FoundationOne CDx. Из исследования исключались больные с наличием мутации EGFR и ALK транслокации. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования в зависимости от проведенной терапии и характера мутационной нагрузки, а также медиана общей выживаемости в зависимости от проведенной терапии и экспрессии PD-L1. В апрельском номере New England of Medicine представлена часть исследования эффективности комбинации ниволумаба и ипилимумаба в сравнении с химиотерапией у больных с высокой (более 10 мутаций/мегабазу) мутационной нагрузкой.
В исследование было включено 1739 больных с известной экспрессией PD-L1, из них мутационная нагрузка была определена лишь у 1004 (58%) больных. Высокая мутационная нагрузка имела место у 444 больных, включая 139 больных, получавших ниволумаб и ипилимумаб, и 160 больных, получавших химиотерапию. По своим демографическим и клиническим характеристикам группы между собой не отличались: медиана возраста – 64 года, 66-70% – мужчины, более 90% – курильщики, плоскоклеточный рак диагностирован у 32-34% пациентов, экспрессия PD-L1 более 1% – у 70-72%.
Для всех больных, независимо от мутационной нагрузки, назначение комбинации ниволумаба и ипилимумаба сопровождалось увеличением медианы времени до прогрессирования по сравнению с химиотерапией с 4,9 мес. до 5,5 мес., одногодичной выживаемости без прогрессирования с 17% до 30,9%, что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 17%. У больных с высокой мутационной нагрузкой медиана времени до прогрессирования составила 7,2 мес. для комбинации и 5,5 мес. для химиотерапии, одногодичная выживаемость без прогрессирования – 42,6% и 13,2%, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 42% (HR=0,58; p<0,001). У больных с высокой мутационной нагрузкой комбинация была эффективнее химиотерапии независимо от экспрессии PD-L1 (более или менее 1%) и гистологического строения опухоли. У больных с высокой мутационной нагрузкой и экспрессией PD-L1 более 1% назначение ниволумаба не имеет преимуществ перед химиотерапией: медиана времени до прогрессирования составила 4,2 мес. и 5,6 мес. соответственно.
Комбинация ниволумаба и ипилимумаба обладает серьезной токсичностью. Хотя частота побочных эффектов 3-4 степени была сопоставимой с химиотерапией (31% и 36%), лечение чаще прекращали по причине токсичности в группе иммунотерапии (17% и 9%). Основными побочными эффектами комбинации были кожная токсичность любой степени (34%) и аутоиммунные гепатиты 3-4 степени (8%).
Другая часть исследования, которая была посвящена больным с экспрессией PD-L1 менее 1%, была доложена на прошедшем конгрессе ASCO [3]. В эту часть было включено 550 больных, которые получали только химиотерапию, химиотерапию в сочетании с ниволумабом или комбинацию ниволумаба и ипилимумаба. Медиана возраста больных составила 64 года, плоскоклеточный рак диагностирован у 24-25% больных, высокая мутационная нагрузка (более 10 мутаций на 1 мегабазу) определялась у 42-45% пациентов.
Для всех больных, включенных в исследование независимо от мутационной нагрузки, комбинация ниволумаба с химиотерапией увеличивала продолжительность одногодичной выживаемости без прогрессирования с 14% до 26%, что соответствует недостоверному снижению относительного риска прогрессирования на 21%. У больных с высокой мутационной нагрузкой наибольшая одногодичная выживаемость без прогрессирования отмечена при назначении комбинации ниволумаба и ипилимумаба (45%) в сравнении с комбинацией ниволумаба и химиотерапии (27%) и химиотерапии только (8%). У больных с низкой мутационной нагрузкой все 3 метода лечения были одинаково малоэффективны, с медианой времени до прогрессирования 3,1 мес., 4,7 мес. и 4,7 мес. соответственно и одногодичной выживаемостью без прогрессирования 16-18%. Побочные эффекты 3-4 степени чаще наблюдали в группе ниволумаба и ипилимумаба (52%) в сравнении с ниволумабом и химиотерапией (25%) и химиотерапией только (35%).
Авторы делают вывод, что у больных с высокой мутационной нагрузкой назначение в первой линии комбинации ниволумаба и ипилимумаба улучшает результаты лечения в сравнении с химиотерапией независимо от экспрессии PD-L1. Подчеркивается, что высокая мутационная нагрузка является полезным предиктивным биомаркером эффективности иммунотерапии. С ее помощью выявляется группа больных с низкой экспрессией PD-L1 и высоким шансом ответа на иммунотерапию. У больных с низкой экспрессией PD-L1 и низкой мутационной нагрузкой иммунотерапия обладает низкой эффективностью. Вместе с тем, нельзя замалчивать трудности использования этого теста в рутинной практике. Сегодня для определения мутационной нагрузки существует лишь один зарегистрированный дорогостоящий коммерческий тест и лишь две лаборатории (в США и Германии), которые его выполняют. Для его выполнения требуется большой образец опухолевой ткани. В исследовании CheckMate мутационную нагрузку удалось определить лишь у 58% больных, главным образом, по причине недостаточного объема опухолевой ткани. Все это делает ближайшие перспективы внедрения теста на мутационную нагрузку проблематичными.
Таким образом, проведенные исследования СheckMate 026 и 227 не смогли доказать преимущество ниволумаба перед химиотерапией в качестве первой линии системной терапии у больных НМРЛ. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба оказалась достоверно более эффективной по сравнению с химиотерапией у больных с высокой мутационной нагрузкой, однако отсутствие доступного для широкой клинической практики теста в ближайшей перспективе делает невозможной селекцию больных для лечения этой комбинацией. Показанием к назначению ниволумаба остается вторая линия терапии у больных НМРЛ с прогрессированием после цисплатин-содержащей химиотерапии.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, ниволумаб.
Литература:
