25.07.2018
После того, как ингибиторы контрольных точек продемонстрировали свое преимущество перед химиотерапией доцетакселом во второй линии, началось изучение их терапевтических возможностей в качестве первой линии системной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Наибольших успехов в этом продемонстрировал ингибитор PD-1 пембролизумаб.
В декабре 2016 года в New England of Medicine были опубликованы результаты исследования KEYNOTE-024 [1], целью которого было оценить эффективность и токсичность пембролизумаба в сравнении с химиотерапии в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 на мембране 50% и более опухолевых клеток. Больные были рандомизированы в группу пембролизумаба, который назначали в/в в дозе 200 мг каждые 3 недели до признаков прогрессирования или токсичности, или химиотерапию по выбору врача. Разрешалось использовать комбинации карбоплатин-гемцитабин, цисплатин-гемцитабин, карбоплатин-паклитаксел каждые 3 недели 4-6 курсов. Для больных с аденокарциномой разрешалось назначать карбоплатин или цисплатин в сочетании с пеметрекседом каждые 3 недели 4-6 курсов с последующей поддержкой пеметрекседом до признаков прогрессирования или токсичности. Больные в группе химиотерапии в случае прогрессирования заболевания могли получать пембролизумаб в качестве терапии второй линии. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, в качестве дополнительных критериев оценивали общую продолжительность жизни, частоту объективного эффекта и его продолжительность, токсичность проводимой терапии.
В исследование было включено 305 больных с экспрессией PD-L1 на мембране более 50% опухолевых клеток. Для этого в скрининг было включено 1635 больных, из которых у 500 (30,2%) была обнаружена высокая экспрессия PD-L1. При медиане наблюдения за всеми пациентами 11,2 мес. медиана времени до прогрессирования составила 10,3 мес. в группе пембролизумаба и 6,0 мес. в группе химиотерапии (НR=0,50; p<0,001) [2]. Частота объективного эффекта составила 44,8% и 27,8% в группе пембролизумаба и химиотерапии соответственно. При подгрупповом анализе преимущество пембролизумаба отмечено во всех анализируемых группах. Медиана продолжительности жизни составила 30 мес. и 14,2 мес., что соответствует снижению относительного риска смерти в группе пембролизумаба по сравнению с химиотерапией на 37% (HR=0,63; p=0,002). Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 53,3% в группе химиотерапии и 26,6% в группе пембролизумаба. Таким образом, авторы сделали вывод, что в популяции больных НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 проведение системной терапии первой линии пембролизумабом обеспечивает выигрыш в безрецидивной и общей выживаемости с одновременным снижением токсичности лечения по сравнению со стандартной химиотерапией.
В исследовании KEYNOTE 189 изучалась целесообразность добавление пембролизумаба к химиотерапии по сравнению с химиотерапией только в качестве первой линии у больных аденокарциномой независимо от уровня экспрессии PD-L1 [3]. В исследование включались больные с аденокарциномой и отсутствием мутаций EGFR и ALK, ранее не получавшие лечение по поводу метастатического процесса, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу химиотерапии и пембролизумаба в дозе 200 мг каждые 3 недели в течение 2 лет или химиотерапии только. Химиотерапия включала цисплатин в дозе 75 мг/м2 или карбоплатин AUC×5 и пеметрексед 500 мг/м2 каждые 3 недели 4 курса. Стратификация проводилась в зависимости от экспрессий PD-L1 (менее и более 1%), выбора платинового составляющего и статуса курения. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Больные в группе химиотерапии могли получать поддержку пеметрекседом и в случае прогрессии могли получать пембролизумаб. Основными критериями эффективности были время до прогрессирования и общая выживаемость.
В исследование было включено 616 больных, из которых 410 были рандомизированы в группу химиотерапии и пембролизумаба, а 206 больных – в группу химиотерапии и плацебо. Медиана возраста составила 64 года, 88% курят или курили ранее, 72% больных в качестве платинового компонента получали карбоплатин и экспрессия PD-L1 более 1% диагностирована у 63% больных. Запланированные 4 курса химиотерапии получили 82% в группе химиотерапии и пембролизумаба и 76% в группе химиотерапии и плацебо. Из 206 больных в группе химиотерапии 67 (32,5%) пациентов получили пембролизумаб в случае прогрессирования заболевания. Одногодичная выживаемость составила 69,2% в группе химиотерапии и пембролизумаба и 49,4% в группе химиотерапии и плацебо, медиана продолжительности – не достигнута в группе комбинации и 11,3 мес. в группе химиотерапии. Это соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 51% (HR=0,49; p<0,001). Выигрыш в увеличении продолжительности жизни при назначении химиотерапии и пембролизумаба отмечен во всех анализируемых подгруппах. Снижение риска смерти в группе больных с отсутствием экспрессии PD-L1 (менее 1%) составило 41%, при экспрессии 1-49% опухолевых клеток – 45% и при выраженной экспрессии (более 50%) – 58%. Медиана времени до прогрессирования составила 8,8 мес. в группе химиотерапии и пембролизумаба и 4,9 мес. в группе химиотерапии только, достоверное снижение риска прогрессирования на 48% отмечено в группе пембролизумаба (HR=0,52; p<0,001). Снижение риска прогрессирование отмечено во всех анализируемых подгруппах, включая экспрессию PD-L1. Добавление пембролизумаба к химиотерапии увеличило частоту объективного эффекта с 18,9% до 47,6%, при этом не привело к существенному увеличению токсичности. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 67,2% в группе химиотерапии и пембролизумаба и 65,8% в группе химиотерапии, что послужило причиной отмены лечения у 20% и 11% больных соответственно. Основными проявлениями токсичности 3-4 степени были анемия (16,3% и 15,3% соответственно), нейтропения (15,8% и 11,9%), астения (6,2% и 3,5%), диарея (5,2% и 3,0%). Частота иммуноопосредованных побочных эффектов в группе химиотерапии и пембролизумаба составила 22,7%, из них 3-4 степени – 13,4%. Иммуноопосредованный пневмонит был причиной смерти у 3 больных. Всего погибло на фоне терапии 27 (6,7%) больных в группе химиотерапии и пембролизумаба и 12 (5,9%) больных в группе химиотерапии только.
Таким образом, исследование KEYNOTE 189 убедительно демонстрирует, что комбинация химиотерапии и пембролизумаба достоверно улучшает отдаленные результаты больных аденокарциномой легкого. Остается нерешенным вопрос о выборе терапии у больных с высокой экспрессией. Что следует предпочесть у данной группы больных: назначение химиотерапии и пембролизумаба или только пембролизумаба? В исследовании Keynote 024 в группе неплоскоклеточного рака снижение относительного риска прогрессирования составило 45% в группе пембролизумаба, в то время как в Keynote 189 этот показатель составил 58% в группе химиотерапии и пембролизумаба. Показатель одногодичной выживаемости был примерно одинаков и составил 73% и 70% соответственно. Вероятно, для ответа на этот вопрос придется проводить рандомизированное исследование. Пока же у больных с высокой экспрессией PD-L1 отдается предпочтение только пембролизумабу.
Оставалась лишь одна группа больных, для которой не удалось определить эффективность иммунотерапии в первой линии. Это больные с плоскоклеточным раком и экспрессией PD-L1 менее 50%. Значит ли это, что для этой группы больных единственным выбором лечения остается химиотерапия? Ответ на этот вопрос попытались получить при выполнении исследования KEYNOTE-407, предварительные итоги которого были доложены на прошедшем конгрессе ASCO. В исследование включались больные IIIb-IV стадией плоскоклеточного рака независимо от уровня экспрессии PD-L1, которая определялась у всех включенных пациентов и служила фактором стратификации (менее и более 1%). Больных рандомизировали в группу химиотерапии (карбоплатин AUC×6 каждые 3 недели и паклитаксел 200 мг/м2 каждые 3 недели или наб-паклитаксел 100 мг/м2 еженедельно) или химиотерапии и иммунотерапии, где к вышеуказанной комбинации добавляли пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели. Проводили 4 курса химиотерапии, пембролизумаб вводили в течение 2 лет (35 введений). Разрешалось назначение пембролизумаба в качестве второй линии терапии у больных, которые прогрессировали в группе химиотерапии только. Основными критериями эффективности были медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости.
В исследование было включено 559 больных с медианой возраста 65 лет. Бессимптомные метастазы в головной мозг определялись у 44 (7,8%) больных, экспрессия PD-L1 более 1% диагностирована у 63%, паклитаксел был выбран для проведения химиотерапии у 60% пациентов. Частота экспрессии PD-L1 менее 1% определена у 35%, 1-49% – у 37%, 50% и более – у 26% больных, включенных в исследование. У 2% пациентов экспрессия PD-L1 не была определена.
Медиана наблюдения составила только 8 месяцев. На этот срок в группе пембролизумаба из 278 больных лечение продолжает 121 пациент, 157 – прекратили лечение в связи с прогрессией заболевания (99 больных), токсичностью (48 больных) и по другим причинам. В группе химиотерапии из 281 больных продолжают лечение 72 пациента, 208 больных прекратили лечение по причине прогрессирования (166 больных) и токсичности (25 больных). Из числа прекративших лечение 89% пациентов получают пембролизумаб в качестве второй линии терапии. Медиана общей выживаемости составила 11,3 мес. в группе химиотерапии только и 15,9 мес. в группе пембролизумаба, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 36% (HR=0,64; p=0,0008). Увеличение продолжительности жизни при добавлении пембролизумаба наблюдалось во всех анализируемых подгруппах, в том числе и при различной экспрессии PD-L1. Снижение относительного риска смерти составило 39% при экспрессии PD-L1 менее 1%, 43% – при 1-49% и 36% – при 50% и более. Медиана времени до прогрессирования составила 6,4 мес. и 4,8 мес. в группе пембролизумаба и химиотерапии только, что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 44% (HR=0,56; p<0,0001). Выигрыш в увеличении медианы времени до прогрессирования от добавления пембролизумаба отмечен во всех анализируемых подгруппах, включая подгруппы с различным уровнем экспрессии PD-L1. Добавление пембролизумаба достоверно увеличило частоту объективного эффекта с 38,4% до 57,9%, в основном за счет частичных регрессий опухоли. Частота побочных реакций 3-4 степени составила 61,5% и 61,8% в группе пембролизумаба и химиотерапии, что послужило причиной прекращения лечения у 23,4% и 11,8% больных соответственно. Летальные исходы на фоне терапии зарегистрированы у 8,3% больных в группе пембролизумаба и у 6,4% пациентов в группе химиотерапии. Частота иммуноопосредованных побочных эффектов и инфузионных реакций 3-4 степени составила 10,4% и 2,8% соответственно.
Авторы делают предварительный вывод, что при коротком сроке наблюдения добавление пембролизумаба к химиотерапии достоверно и существенно улучшает отдаленные результаты лечения больных плоскоклеточным раком легкого независимо от уровня экспрессии PD-L1. Полученные результаты являются серьезным аргументом для регистрации комбинации пембролизумаба и химиотерапии в качестве предпочтительной первой линии системной терапии у больных плоскоклеточным раком.
Таким образом, круг замкнулся, и проведенные исследования показывают, что пембролизумаб один или в сочетании с химиотерапией демонстрирует лучшие результаты лечения по сравнению с одной химиотерапией независимо от гистологии опухоли и экспрессии PD-L1. При высокой экспрессии PD-L1 достаточно назначения только пембролизумаба, при более низких значениях или ее отсутствии целесообразно комбинировать пембролизумаб с химиотерапией. Только больные НМРЛ с наличием активирующих мутаций в качестве первой линии лечения должны получать таргетные препараты, все остальные больные будут выигрывать от назначения пембролизумаба. Обсуждение эффективности других моноклональных антител, блокирующих PD-L1 (атезолизумаб) или PD-1 (ниволумаб), в качестве первой линии системной терапии НМРЛ продолжим в следующих работах.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа.
Литература:
