04.08.2023
Именно так озаглавил свой пост в Twitter Piet Ost главный автор проспективного рандомизированного исследования 2 фазы CHEERS, результаты которого были опубликованы в июльском номере журнала JAMA Oncology [1]. В кооперации с известными онкологами Европы, исследователи из 5 онкологических центров Бельгии постарались определить, является ли комбинация лучевой терапии в субаблативных дозах (способных, тем не менее, активировать иммунный ответ) и иммунотерапии перспективной в лечении больных с олигометастазами солидных опухолей. Увы, ответ оказался разочаровывающим.
На подобную комбинацию возлагали надежды онкологи всего мира. Первые исследования по этой проблеме принесли неоднозначные результаты. Если добавление SBRT на метастазы немелкоклеточного рака легкого на фоне проводимой иммунотерапии пембролизумабом бесспорно улучшили отдаленные результаты, увеличив частоту абскопальных эффектов, улучшив локальный контроль и снизив риск смерти от НМРЛ [2], или в случае метастатической меланомы [3], то при опухолях головы и шеи и раке молочной железы, увы, подобная комбинация никаких преимуществ не принесла [4,5]. Проспективных исследований пока немного, поэтому результаты работы бельгийских авторов особенно ожидались.
«Насколько нам известно, это крупнейшее на сегодняшний день исследование по рандомизированной оценке комбинации лучевой терапии и ингибиторов контрольных точек», – отметили исследователи. В многоцентровое исследование CHEERS было вовлечено 99 пациентов из 5 бельгийских центров, включенных в исследование в период с марта 2018 г. по октябрь 2020 г., 3 из них были исключены из анализа в связи с отзывом согласия. Пациенты в возрасте 18 лет и старше с местнораспространенной или метастатической меланомой, почечно-клеточным раком, уротелиальным раком, плоскоклеточным раком головы и шеи или немелкоклеточным раком легкого были случайным образом распределены либо в контрольную группу (n=52), либо в экспериментальную группу (n=47). Большинство пациентов – 73% в контрольной группе и 78% в экспериментальной группе – имели более 3 поражений на исходном уровне. Кроме того, большинство из них прошли по крайней мере 1 предшествующую линию системного лечения. Медиана возраста в обеих группах составила 66 лет, и большинство пациентов были мужчинами. Подавляющее большинство имело IV стадию заболевания. Уротелиальная карцинома была наиболее распространенной опухолью в обеих группах, составив 31% пациентов в контрольной группе и 36% в экспериментальной группе. Большинство пациентов (55%) в контрольной группе ранее получали лучевую терапию по сравнению с меньшим количеством больных в экспериментальной группе (40%). Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения иммунотерапии анти-PD-1 или анти- PD-1 препаратами в соответствии со стандартом лечения (контрольная группа) или в сочетании со стереотаксической лучевой терапией на метастатические очаги в режиме 3 фракции по 8 Гр, максимум на 3 очага, до второго или третьего цикла иммунотерапии, в зависимости от частоты введения (экспериментальная группа). Препараты и схемы иммунотерапии, а также режимы дозирования включали внутривенное введение ниволумаба (Опдиво) по 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели, внутривенное введение пембролизумаба (Китруда) по 200 мг каждые 3 недели и внутривенное введение атезолизумаба (Тецентрик) по 1200 мг каждые 3 недели. Стратификация была в соответствии с гистологическими данными опухоли и распространенностью метастатического процесса (3 и менее или более 3 очагов).
Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) в соответствии с критериями оценки иммунного ответа при солидных опухолях. Ключевые вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), частоту объективных ответов, частоту местного контроля и токсические эффекты. Эффективность оценивалась в популяции, получавшей лечение по протоколу, а безопасность оценивалась в общей популяции пациентов, получавших лечение.
В отношении побочных эффектов разницы между группами отмечено не было. Острые нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, любой степени тяжести наблюдались у 79% и 78% пациентов в контрольной и экспериментальной группах соответственно, а НЯ 3/4 степени встречались у 18% пациентов в обеих группах. Наиболее частые НЯ включали утомляемость и зуд, которые наблюдались у 35% пациентов в контрольной группе и у 42% пациентов в экспериментальной группе. Один случай пневмонита 3 степени был расценен как связанный с лучевой терапией.
Увы, улучшения общей выживаемости (ОВ) или выживаемости без прогрессирования (ВБП) после добавления субаблативной стереотаксической лучевой терапии к однокомпонентному ингибитору контрольных точек иммунного ответа для олигометастатических пациентов с солидными опухолями отмечено не было, хотя тенденция к улучшению отдаленных результатов прослеживалась. Медиана ВБП составила 2,8 месяца (95% ДИ, 2,5-8,4) при использовании только иммунотерапии против 4,4 месяца (95% ДИ, 2,8–7,8) при добавлении лучевой терапии (HR, 0,95; 95% ДИ, 0,58-1,53; P= .82). Медиана ОВ составила 11,0 (95% ДИ, 9,0 – не достигнуто) и 14,3 (95% ДИ, 11,0 – не достигнуто) месяцев соответственно (ОР 0,82; 95% ДИ 0,48-1,41; P=0,47). Исследователи также сообщили о незначительной разнице в частоте объективных ответов 22% и 27% в каждой соответствующей группе (P=0,56). Но при этом локальный контроль очагов составил 75% среди пациентов, получавших лучевую терапию, у 15 из которых (33%) наблюдался полный ответ. Иммунный полный ответ, определенный по RECIST, был наиболее полным общим ответом у 8% и 16% пациентов в контрольной и экспериментальной группах соответственно.
![Основные данные и результаты исследования CHEERS [1].](01.jpg)
Рисунок 1. Основные данные и результаты исследования CHEERS [1].
Исследователи отметили несколько ограничений своей работы, в том числе неоднородность популяции пациентов и, как следствие, небольшие размеры выборки для стратификации. Проведение предшествующей лучевой терапии также было частым явлением в контрольной группе, и это могло привести к недооценке клинической пользы экспериментального лечения. Возможно, увеличение числа пациентов изменило бы результаты в пользу комбинации, и более крупные исследования, вероятно, продемонстрируют это. Возможно, лучевая терапия была бы более эффективна в плане развития абскопального эффекта, если б была применена в момент прогрессирования, как отметили в комментариях некоторые ученые. И, наконец, вполне вероятно, что комбинация SBRT и иммунотерапии не является универсальной и работает далеко не при всех опухолях, и в большинстве случаев срабатывает так называемый «badscopal effect», как отмечает профессор Ralph Weichselbaum.
«Двигаясь вперед, мы стремимся к дальнейшему выяснению иммунологических эффектов лучевой терапии и определению прогностических биомаркеров для отбора пациентов в исследовательском анализе in silico и in vitro исследуемой популяции CHEERS», – заключили исследователи. – В этом рандомизированном клиническом исследовании 2 фазы, несмотря на то, что добавление субаблативной стереотаксической лучевой терапии к монотерапии ингибиторами контрольных точек не привело к клинически значимому абскопальному эффекту в общей популяции пациентов, результаты показывают, что сочетать оба метода лечения в этом контексте вполне безопасно, и это достаточно важная информация для планирования будущих испытаний. Недавние данные свидетельствуют о том, что облучение всех метастатических очагов более высокими дозами облучения в выбранной популяции пациентов может быть более многообещающей стратегией для оптимизации системного контроля заболевания». В любом случае, каждый пациент, получающий иммунотерапию по поводу метастатического процесса и имеющий показания к лучевой терапии на один или несколько очагов, может безопасно получать это лечение – это демонстрирует уже немалое количество исследований.
Источники:
