01.06.2023
Профессор Ralph Weichselbaum (слева) и коллеги с факультета химии университета Чикаго обнаружили потенциальный способ улучшить результаты лучевой терапии
До 60% онкологических больных получают лучевую терапию, но она, увы, не всегда помогает. Новое исследование из Чикагского университета направлено на преодоление устойчивости к лучевой терапии путем подавления ключевого белка и активного подключения иммунной системы.
Исследование, опубликованное 25 мая в журнале Cancer Cell [1], показывает, как медикаментозное ингибирование YTHDF2 (или просто Y2) – белка, подавляющего иммунный ответ после лучевой терапии, – может улучшить результаты облучения отдельно или в сочетании с иммунотерапией. Это воздействие также предотвращает появление и прогрессирование отдаленных метастазов, это делает Y2 многообещающей мишенью для будущих комбинированных лечебных подходов.
«Эти результаты имеют потенциальное клиническое значение, потому что мы можем не только усилить локальный эффект облучения, но и устранить неблагоприятные отдаленные осложнения лучевой терапии», — говорит профессор Weichselbaum, заведующий кафедрой радиационной и клеточной онкологии в Калифорнийском университете в Чикаго, главный автор исследования и один из авторов теории олигометастазов, о которой так много и часто говорят в последнее время. Профессор Weichselbaum полагает, что результаты этого исследования могут изменить стандартную практику лучевой терапии.
Abscopal vs «bad-scopal»
Лучевая терапия иногда вызывает так называемый абскопальный эффект, когда локальное облучение одного из множественных очагов опухоли вызывает уменьшение и других очагов в других участках тела. Это явление встречается редко, но считается, что оно связано с активацией иммунной системы. Облучение стимулирует иммунный ответ, в частности, производство большего количества антигенпрезентирующих клеток и CD8+ Т-клеток, но также и негативные эффекты, ослабляющие противоопухолевый иммунный ответ. Клетки крови особого типа, называемые супрессорными клетками миелоидного происхождения (MDSC), мигрируют к месту опухоли и ингибируют иммунный ответ, блокируя противоопухолевое действие CD8+ Т-клеток. Этот массивный приток MDSC также препятствует действию иммунотерапии, которая предназначена для того, чтобы стимулировать иммунную систему для борьбы с опухолями.
Профессор Weichselbaum и доктор Chuan He проанализировали результаты ряда клинических исследований и отметили: если после облучения у пациентов повышался уровень MDSC, у них были зафиксированы худшие результаты лечения. MDSC также стимулировали повышенную экспрессию Y2 после лучевой терапии. Генетический и эпигенетический анализ показал, что индукция Y2 активирует миграционные и иммуносупрессивные функции MDSC в опухоли и во всем организме. В большинстве случаев Y2-экспрессия также, по-видимому, способствовала росту и прогрессированию отдаленных метастазов после облучения, что профессор Weichselbaum назвал «эффектом плохого обзора» (bad scope effect): «Об этом эффекте мало известно, но он кажется гораздо более распространенным, чем реальный абскопальный эффект».
Двойной эффект
Ранее проведенные исследования группы профессора Weichselbaum показали, что родственный белок под названием YTHDF1 (Y1) также препятствует эффектам иммунотерапии, и когда он заблокирован, иммунная система лучше справляется с опухолями. Y1 и Y2 используются для распознавания различных модификаций РНК и регулирования множества биологических процессов: так, Y1 способствует трансляции мРНК в белки, Y2 разрушает мРНК, хотя их роль в иммунных процессах, в том числе связанных с лучевой терапией и иммунотерапией, до сих пор не изучена.
В данном исследовании команда под руководством доктора Liangliang Wang, штатного научного сотрудника лаборатории профессора Weichselbaum, работала с моделями мышей, у которых был блокирован ген, ответственный за производство Y2. Когда этим мышам проводили облучение опухолей, лечение было более эффективным и предотвращало «bad microscopal» эффект метастазирования отдаленных опухолей. В этих моделях, где Y2 был подавлен, MDSC также были ограничены в своей способности мигрировать в опухоли и подавлять иммунный ответ.
Работая с коллегами из Китайской академии наук, группа исследователей также идентифицировала небольшую молекулу под названием DC-Y13, которая блокирует Y2, воспроизводя «эффект генетического нокаута». В лабораторных исследованиях на мышах этот препарат продемонстрировал лучший ответ на лучевую и иммунотерапию – как при генетической делеции Y2.
Профессор Weichselbaum считает, что Y2 может играть важную роль как в качестве таргета, так и в качестве биомаркера. Пациенты, у которых по результатам скрининга после начала лучевой терапии отмечен высокий уровень MDSC, продуцирующих Y2, могут получать соответствующий препарат. Такую стратегию можно сочетать с другими методами лечения, такими как иммунотерапия или, к примеру, технология, подразумевающая использование наночастиц для доставки лекарственных соединений непосредственно в опухоль.
Источник: Liangliang Wang, Ralph R. Weichselbaum, et al. YTHDF2 inhibition potentiates radiotherapy antitumor efficacy. Cancer Cell. 2023 May 25, in press.
