Новости онкологии

19.06.2017

Рак почки. Главные события на конгрессе ASCO 2017

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Бюро по изучению рака почки,
директор Российского общества клинической онкологии,
член научного совета Kidney Cancer Association,
член Рабочей группы IDEA Award ASCO,
Москва


Каждый год, путешествуя на конгресс Американского общества клинической онкологии (ASCO), ожидаешь услышать результаты новых исследований, которые могут кардинально изменить подходы к лечению рака. В этом году конгресс был полон событиями как позитивными, так и негативными. Все сообщения, касающиеся почечно-клеточного рака (ПКР), можно было разделить на 4 категории: 1) адъювантная терапия; 2) достижения в области иммуноонкологии; 3) новые сведения эффективности таргетной терапии и индивидуализация лечения; 4) генетические и биомаркерные анализы, целью которых является поиск новых прогностических и предиктивных молекулярно-генетических изменений.

Адъювантная терапия ПКР

До настоящего времени стандартной адъювантной терапии пациентов с ПКР и высоким риском возобновления болезни после операции не существует. На ESMO 2016 были представлены результаты исследования S-TRAC [1], в котором авторы продемонстрировали достоверные преимущества сунитиниба по безрецидивной выживаемости в группе пациентов с высоким риском согласно модифицированным критериям UISS. Препарат проходит одобрение по данному показанию.

В исследовании, представленном на ASCO [2], проф. Escudier с соавторами предприняли попытку предугадать риск развития рецидива в группах сунитиниба и в группе плацебо, используя ранее разработанную панель из 16 генов. Данная модель включает гены, ассоциированные с лучшим исходом (например, CX3CL1, NOS3), и гены, ассоциированные с худшим исходом (например, EIF4EBP1). Анализ проводился в когорте пациентов со стадией III.

Разработанная генетическая панель обладала предиктивной значимостью в обеих группах. Относительный риск (HR) прогрессирования в группе плацебо составил 4,24 (P<0,001) для времени до прогрессирования и 3,75 (P<0,001) – для безрецидивной выживаемости. В группе сунитиниба различия также были достоверными – 2,53 (P=0,008) и 2,31 (P=0,014) соответственно. К сожалению, различий между плацебо и сунитинибом получено не было (P=0,192 и P=0,219). Возможно, это было связано с небольшим числом пациентов с прогрессированием в группе сунитиниба и требуется дальнейшее изучение.

Таким образом, уже во втором крупном исследовании модель из 16 генов помогла выявить пациентов, у которых риск будущего прогрессирования выше. Использование генетической панели для предугадывания рецидива после операции, несомненно, является новым и интересным подходом. Способность этой модели определить потенциальных бенифициаров адъювантной терапии представляется пока невысокой.

Долгожданным событием и еще одной надеждой адъювантной терапии ПКР высокого риска было исследование PROTECT, результаты которого доложил проф. Motzer [3]. 1538 пациентов со стадиями pT2 (высокая степень злокачественности), pT3 или выше после радикальной операции были рандомизированы в группу пазопаниба или плацебо. Лечение проводилось в течение 52 недель. В исследовании допускалось снижение дозы пазопаниба с 800 мг до 600 мг у пациентов с развившейся токсичностью или плохой переносимостью. На момент завершения исследования 403 пациента получили пазопаниб 800 мг/плацебо и 1135 больных получили пазопаниб 600 мг/плацебо. Когорты различных дозовых уровней и плацебо в отношении этих уровней были сопоставимы по основным прогностических факторам.

Первичной конечной точкой, учитывая большое количество пациентов, получивших пазопаниб 600 мг, были различия в безрецидивной выживаемости между этой группой и плацебо. Различия оказались недостоверными (HR=0,862; P=0,165). 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 67% в группе пазопаниба и 64% в группе плацебо. При сравнении безрецидивной выживаемости в группах пазопаниба 800 мг и плацебо авторы выявили достоверные преимущества пазопаниба (HR=0,69; P=0,02). 3-летняя безрецидивная выживаемость также была лучше для пазопаниба: 66% против 56%. Хочется предположить, что эти различия обусловлены скорее снижением «эффективности» плацебо (в группе сравнения с пазопанибом 800 мг «эффективность» плацебо – 64%, а при сравнении с пазопанибом 600 мг – 56%; небольшое количество пациентов?). Общая выживаемость как вторичная конечная точка также статистически не различалась в группах пазопаниба 600 мг и плацебо (HR=0,79; P=0,16).

Пазопаниб даже в сниженной дозе оказался плохо переносимым препаратом в адъювантном режиме. 60% больных имели токсичность 3/4 степени, и в 52% случаев лечение пазопанибом прекращалось. Анализируя другие исследования, на данный момент это худшие данные по переносимости адъювантной терапии больными ПКР. Так, в исследовании S-TRAC 28,1% больных перестали получать сунитиниб [1], в исследовании ASSURE 44% и 45% больных перестали получать сунитиниб и сорафениб в полных дозах, а 34% и 30% – в сниженных дозах [4].

Пазопаниб не снижает риск прогрессирования болезни у пациентов с ПКР после хирургического лечения. По-видимому, эффективность препарата может варьировать при снижении дозы с 800 мг до 600 мг. В адъювантном режиме переносимость препарата была неудовлетворительной.

Достижения в области иммуноонкологии

Как и в терапии других опухолей, ингибиторы контрольных точек активно изучаются в лечении метастатического ПКР. На ASCO 2017 в качестве устных докладов были представлены результаты трех исследований, оценивающих безопасность и предварительную эффективность комбинации ингибитора контрольных точек с таргетным препаратом.

В одном исследовании 1b фазы (JAVELIN Renal 100) изучалась комбинация авелумаба, полностью человеческого моноклонального антитела, блокирующего PD-L1, и ингибитора тирозинкиназ акситиниба в первой линии терапии метастатического светлоклеточного ПКР [5]. 55 пациентов получили авелумаб в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели и акситиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки до прогрессирования или непереносимой токсичности. Главными критериями были безопасность и частота объективных ответов на терапию.

Группа пациентов была достаточно благоприятной: статус по шкале ECOG 0 имели 65,5%; благоприятный и промежуточный прогноз по критериям MSKCC – 50,9% и 45,5%; 1 или 2 органа, пораженных метастазами, – 45,5% и 41,8% больных соответственно.

Наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (56,4%), гипертензия (47,3%), дисфония (45,5%), утомляемость (45,5%). Частота токсичности 3 степени составила 49,1%, 4 степени – 9,1%. 1 пациент погиб из-за развития аутоиммунного миокардита. Частота всех нежелательных иммуноопосредованных явлений составила 30,9%, из них 3 степени – 5,5%.

Частота объективных ответов была беспрецедентной – 58,2%. Более того, у 5,5% больных был отмечен полный ответ. У 45 из 55 больных отмечалось сокращение опухолевой массы в той или иной степени. У 34 больных сокращение было ≥30%. Только у 18,2% пациентов отмечалось прогрессирование. Частота ответов при экспрессии PD-L1≥1% составила 65,9% (отношение шансов 3,38), при экспрессии PD-L1≥5% – 67,9% (отношение шансов 2,11).

Авторы сделали вывод, что показатели частоты ответов в 58% являются более чем удовлетворительными. Ответ может быть выше у пациентов с экспрессией PD-L1. Токсичность комбинации является управляемой. Изучение подхода продолжается в исследовании 3 фазы, в котором комбинация авелумаба и акситиниба сравнивается со стандартной терапией сунитинибом у больных метастатическим ПКР, не получавших ранее лечение.

Во втором исследовании 1/2 фазы оценивалась переносимость и эффективность комбинации пембролизумаба и пазопаниба в первой линии терапии метастатического светлоклеточного ПКР [6]. Пациенты были разделены на когорты пазопаниба 800 мг (А, N=10) и 600 мг (B, N=10) в комбинации с пембролизумабом 2 мг/кг каждые 2 недели и затем каждые 3 недели. В случае развития лимитирующей токсичности предусматривалась еще одна когорта (С, N=5), в которой терапия начиналась с пазопаниба с последующим присоединением через 9 недель пембролизумаба у пациентов без серьезных нежелательных явлений.

Во всех когортах терапия оказалась токсичной. В когортах А, B, C число случаев дозолимитирующей токсичности составило 2/10, 5/10 и 3/5. В этих когортах число пациентов с нежелательными явлениями 3-4 степени было 9/10, 9/10 и 4/5. Печеночная токсичность была ведущим дозолимитирующим нежелательным явлением. Частота объективных ответов составила 60% (6/10) в когорте А и 20% в двух других когортах.

Несмотря на отличную эффективность, особенно высоких доз, комбинация пазопаниба и пембролизумаба оказалась токсичной и не будет рассматриваться для дальнейшего изучения.

И, наконец, обновленные результаты исследования 2 фазы (IMmotion150) были доложены проф. Atkins [7]. Как сообщалось ранее, в этом исследовании сравнивалась эффективность комбинации бевацизумаба и атезолизумаба с сунитинибом, а также атезолизумабом в монорежиме. По главному критерию – выживаемости без прогрессирования – отличий между группами не наблюдалось. Некоторое преимущество имели пациенты с экспрессией PD-L1≥1%.

Более 70% больных получили комбинацию бевацизумаба и атезолизумаба (кроссовер) при прогрессировании на сунитинибе (N=57) или монотерапии атезолизумабом (N=44). Эти данные и были представлены на ASCO.

Группы после кроссовера были сбалансированы по основным прогностическим факторам. Частота ответов на комбинацию после сунитиниба составила 28%, а после атезолизумаба – 24%. Обобщенная частота ответов была 26%. У пациентов с предшествующим ответом на сунитиниб и атезолизумаб частота ответов на комбинацию была 40% и 33%, у больных без ответа на первую линию – 25% и 24%. Медиана выживаемости без прогрессирования на комбинации составила 8,3 мес. после сунитиниба и 12,6 мес. после атезолизумаба. У больных с исходным уровнем PD-L1≥1% медиана выживаемости без прогрессирования в общей популяции была 7,3 мес., а у пациентов с определенным статусом PD-L1≥1% после прогрессирования на первой линии – 12,7 мес. Токсичность атезолизумаба и бевацизумаба во «второй» линии была несколько ниже, чем в первой. Так, частота нежелательных явлений 3-4 степени, обусловленных лечением, снизилась с 40% до 29%. Следовательно, авторы сделали вывод о предварительной эффективности и безопасности комбинации бевацизумаба и атезолизумаба у больных с прогрессированием на первой линии терапии. Окончательные выводы об эффективности комбинации будут сделаны в текущем исследовании 3 фазы, в котором происходит сравнение бевацизумаба и атезолизумаба со стандартной терапией сунитинибом у больных метастатическим ПКР, не получавших ранее лечение.

Новые сведения эффективности таргетной терапии и индивидуализация терапии

Известно, что увеличение концентрации сунитиниба в крови может приводить к повышению эффективности лечения. С другой стороны, назначение препарата в более высоких дозах приводит к росту частоты нежелательных явлений. В исследовании 2 фазы д-р Bjarnason с соавторами оценили возможность индивидуализации первой линии терапии сунитинибом у пациентов с метастатическим ПКР в зависимости от токсичности [8]. Исследователи предположили, что индивидуализация может привести к достоверному повышению медианы выживаемости без прогрессирования по сравнению с 8,5 мес. (медиана в исследовании EFFECT).

Все пациенты начинали получать сунитиниб в стандартной дозе 50 мг, 28 дней. Если у пациента развивалась токсичность 1 степени и ниже, после недельного перерыва лечение возобновлялось в дозе 62,5 мг (14 дней с последующим недельным перерывом) и далее, в отсутствие токсичности, в дозе 75 мг. У больных с развитием токсичности 2 степени лечение прерывалось до запланированного перерыва (7 дней) и затем снова возобновлялось в стандартной дозе. У пациентов с более высокими степенями токсичности проводилось снижение дозы сначала до 37,5 мг и далее до 25 мг, если нежелательные явления по-прежнему сохранялись. Дозы модифицировались в случае развития гематологической токсичности, ладонно-подошвенного синдрома, усталости, мукозитов и диареи.

117 пациентов получили терапию согласно протоколу. 108 больных подлежали оценке ответа. Частота полных, частичных ответов и стабилизации была 2,8%, 46,3%, 42,6% соответственно. Таким образом, только у 8,3% больных наблюдалось прогрессирование болезни. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12,5 мес. Медиана общей выживаемости составила 38,5 мес. У 28 больных дозу сунитиниба удалось повысить, 32 больным потребовалось снижение дозы, 10 пациентам лечение было прервано из-за токсичности.

Индивидуальный подход к лечению больных сунитинибом приводил к достоверному улучшению выживаемости без прогрессирования (P<0,001). Медиана продолжительности жизни более 3 лет и частота ответов, приближающаяся к 50%, также свидетельствуют о целесообразности метода. Кроме возможного повышения эффективности лечения, индивидуализация позволяет улучшить потенциальную переносимость терапии, минимизировать риски, что представляется важным.

Поиск новых режимов применения сунитиниба продолжился в исследовании 2 фазы проф. Jonasch [9]. Задачей исследования было проспективно оценить переносимость и эффективность режима 2/1 (2 недели лечения, 1 неделя перерыва). Стандартным режимом считается режим 4/2, но для некоторых пациентов этот режим оказывается токсичным.

Главной конечной точкой была частота пациентов с развившейся токсичностью 3 степени и выше (усталость, диарея или ладонно-подошвенный синдром). Статистическая гипотеза подразумевала снижение частоты ниже 25-30%, что является характерным для режима 4/2.

59 больных были оценены в исследовании. У 14 (24%) было отмечено развитие токсичности 3 степени и выше. Частота объективных ответов была высокой и составила 37%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 19,3 мес. Следовательно, новый режим не повлиял на снижение частоты побочных явлений, но подтвердил удовлетворительную эффективность. Скорее всего, место режима 2/1 останется прежним: все пациенты должны начинать терапию сунитинибом в стандартном режиме 4/2, а при развитии токсичности переходить на режим 2/1, что, как было показано в нескольких исследованиях, приводит к снижению степени выраженности нежелательных явлений.

Еще одно исследование продемонстрировал проф. Jonasch [10]. Оно касается редкой наследственной болезни – аутосомно-доминантного синдрома фон Гиппеля-Линдау (VHL). Наследственная мутация гена VHL приводит к развитию ПКР, феохромоцитомы, гемангиобластом в различных органах, например, в поджелудочной железе, головном и спинном мозге, сетчатке глаза. Единственным вариантом лечения является хирургический метод – у пациентов с опухолями почки более 3 см или выраженными нарушениями функции органов и систем. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов теоретически должны блокировать образование новых опухолей и патологических сосудистых изменений. В ранних исследованиях и на примере клинических случаев была показана эффективность сунитиниба у этих пациентов [11,12].

На конгрессе ASCO 2017 авторы представили результаты эффективности пазопаниба в этой группе больных. 31 пациент с синдромом VHL получил терапию пазопанибом (800 мг, ежедневно, в течение 2 циклов по 12 недель). У 42% больных был зарегистрирован ответ на лечение, у остальных наблюдалась стабилизация болезни. Ответы были не только со стороны поражений в почке, но также и со стороны образований в поджелудочной железе и ЦНС. У 12 пациентов доза пазопаниба была снижена до 600 мг и у 6 больных – до 400 мг из-за токсичности. На данный момент это крупнейшее проспективное исследование, которое показывает эффективность пазопаниба у пациентов с синдром VHL.

Генетические и биомаркерные анализы

Фактор роста гепатоцитов (HGF) влияет на пролиферацию и подвижность опухолевых клеток, активирует рецепторы тирозинкиназы. В трансляционном исследовании проф. George [13] оценивалось влияние HGF на общую выживаемость больных метастатическим ПКР, получавших терапию бевацизумабом и интерфероном. Уровень HGF анализировался в плазме 310 пациентов. Медиана уровня HGF до лечения составила 161,4 пг/мл. Повышение уровня HGF в плазме через 4 недели терапии достоверно коррелировало с ухудшением медианы общей выживаемости (14 мес. по сравнению с 27 мес., P<0,0001). И, наоборот, у больных, у которых уровень HGF снижался, наблюдалась положительная тенденция в общей выживаемости (19 мес. по сравнению с 13 мес., P=0,043). Изменение концентрации HGF в плазме в будущем может быть прогностическим и предиктивным фактором, считают авторы.

Папиллярный ПКР по своему течению отличается от светлоклеточного рака почки. Проведенный ранее генетический анализ показал, что для 1 типа папиллярного ПКР характерны альтерации MET, для 2 типа – подавление экспрессии гена CDKN2A, мутации гена SETD2 и слияния TFE3 [14]. Недостатком этого анализа было включение материала в основном от пациентов со стадией М0; только 3% материала пациентов со стадией М1 было проанализировано. В связи с этим был проведен дополнительный генетический анализ изменений в ткани 169 пациентов с распространенным ПКР [15].

Изменения в гене MET были выявлены у 33% пациентов с 1 типом папиллярного ПКР. Также для этого типа были характерны изменения в генах TERT (30%), CDKN2A/B (13%) и EGFR (8%). Для 2 типа были свойственны изменения в генах CDKN2A/B (18%), TERT (18%), NF2 (13%) и FH (13%). В анализе наблюдалась достоверная взаимосвязь 1 типа папиллярного рака с альтерациями MET (P=0,0002) и 2 типа – с альтерациями NF2 (P=0,02) и комплекса SWI/SNF (P=0,007). Сравнивая 2 анализа, можно сделать вывод о некоторой гетерогенности папиллярного рака почки.

Значение мутаций в генах PBRM1 и BAP1 для оценки чувствительности ПКР к таргетной терапии обсуждается давно. Ранее в исследовании RECORD-3 было показано, что у пациентов с мутациями PBRM1 выживаемость без прогрессирования на первой линии терапии эверолимусом лучше (12,8 мес. по сравнению с 5,5 мес.), а у пациентов с мутациями BAP1 – хуже (4,9 мес. по сравнению с 10,5 мес.) [16]. При этом частота мутаций PBRM1 составила 46%, а частота мутаций BAP1 – 19%.

Анализ частоты мутаций этих генов и их влияние на исходы терапии ингибиторами тирозинкиназы (сунитиниб/пазопаниб), которые пациенты (N=412) получали в исследовании COMPARZ, был представлен д-ром Voss [17]. Частота мутаций была подтверждена: 44% (PBRM1) и 15% (BAP1). Наличие мутации в гене PBRM1 было ассоциировано как с лучшей выживаемостью без прогрессирования (P=0,008), так и с общей выживаемостью (P=0,004), а также с повышением частоты ответов (P=0,012). Появление мутации BAP1 приводило к худшим показателям общей выживаемости (P=0,012). Это второй крупный анализ, подтверждающий предиктивную роль мутаций в генах PBRM1 и BAP1 у больных метастатическим ПКР, получающих первую линию таргетной терапии. Ранее значимость мутаций была описана для ответа на ингибиторы mTOR; в данной работе исследователи продемонстрировали зависимость эффекта терапии ингибиторами тирозинкиназы от наличия мутаций.

Литература:

  1. Ravaud et al. Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy. N Engl J Med 2016; 375: 2246-2254.
  2. Escudier et al. Phase III trial of adjuvant sunitinib in patients with high-risk renal cell carcinoma (RCC): Validation of the 16-gene Recurrence Score in stage III patients. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4508).
  3. Motzer et al. Randomized phase III trial of adjuvant pazopanib versus placebo after nephrectomy in patients with locally advanced renal cell carcinoma (RCC) (PROTECT). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4507).
  4. Haas et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2016 May 14; 387(10032): 2008-16.
  5. Choueiri et al. First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from a phase Ib trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4504)
  6. Chowdhury et al. A phase I/II study to assess the safety and efficacy of pazopanib (PAZ) and pembrolizumab (PEM) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4506).
  7. Atkins et al. IMmotion150: A phase II trial in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts) of atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) vs and following atezo or sunitinib (sun). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4505).
  8. Bjarnason et al. Phase II study of individualized sunitinib (SUN) as first-line therapy for metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4514).
  9. Jonasch et al. Phase II study of pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4516).
  10. Jonasch et al. Phase II study of pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4516).
  11. Jonasch E, McCutcheon IE, Waguespack SG, et al. Pilot trial of sunitinib therapy in patients with von Hippel-Lindau disease. Ann Oncol. 2011 Dec; 22(12): 2661-6.
  12. Tsimafeyeu I, Demidov L. Treatment options for renal cell carcinoma in patients with von Hippel-Lindau disease. J Cancer Res Ther. 2010 Oct-Dec; 6(4): 575-7.
  13. George et al. Association of on-treatment plasma HGF levels with overall survival (OS) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) treated with interferon alpha (INF) +/- bevacizumab (BEV): Results from CALGB 90206 (Alliance). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4522).
  14. Cancer Genome Atlas Research Network, Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Papillary Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2016 Jan 14; 374(2): 135-45.
  15. Pal et al. Comprehensive genomic profiling (CGP) of advanced papillary renal cell carcinoma (PRCC) to reveal distinctions from TCGA dataset. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4517).
  16. Hsieh JJ, Chen D, Wang PI, et al. Genomic Biomarkers of a Randomized Trial Comparing First-line Everolimus and Sunitinib in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2017 Mar; 71(3): 405-414.
  17. Voss et al. Integrated biomarker analysis for 412 renal cell cancer (RCC) patients (pts) treated on the phase 3 COMPARZ trial: Correlating common mutation events in PBRM1 and BAP1 with angiogenesis expression signatures and outcomes on tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4523).

Узнать больше о значимых событиях в онкологии 2017
можно на конференции «Запад» 7-9 июля 2017 г.