Новости онкологии

15.02.2017

GU ASCO 2017: комбинация атезолизумаба и бевацизумаба в первой линии терапии метастатического рака почки. Результаты рандомизированного исследования

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Бюро по изучению рака почки,
директор Российского общества клинической онкологии,
член научного совета Kidney Cancer Association,
член Рабочей группы IDEA Award ASCO,
Москва


Одной из наиболее ожидаемых новостей симпозиума ASCO по лечению урологических опухолей (2017 Genitourinary Cancers Symposium) было представление результатов рандомизированного исследования 2 фазы, в котором комбинация атезолизумаба и бевацизумаба сравнивалась с монотерапией сунитинибом или атезолизумабом у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), ранее не получавших лечение.

Почему исследование представляется столь интересным?

Впервые авторы продемонстрировали результаты исследования 2 фазы, оценивающего роль ингибитора PD-L1 в комбинации с моноклональным антителом, связывающим фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). До настоящего времени нам были доступны только результаты исследований 1 фазы, доложенные на конгрессе ESMO 2016. Пембролизумаб в комбинации с акситинибом изучался у 52 пациентов с мПКР в первой линии терапии. Частота объективных ответов на лечение составила 67,3%. Авелумаб, анти-PD-L1 антитело, в комбинации с акситинибом привел к частоте ответов 83,3%. Такие результаты впечатлили онкологов, однако число больных было небольшим для того, чтобы сделать серьезные выводы об эффективности.

В исследование, представленное на GU ASCO 2017, было включено 305 пациентов, что является значимым для 2 фазы. 101, 103 и 101 пациент были рандомизированы в группы атезолизумаба (1200 мг внутривенно каждые 3 недели) + бевацизумаб (15 мг/кг внутривенно каждые 3 недели), сунитиниба (50 мг, перорально, 4/2) и монотерапии атезолизумабом соответственно. Хочется отметить, что в исследовании использовался новый режим введения бевацизумаба, адаптированный под введение атезолизумаба.

Важным аспектом исследования является сравнение комбинации со стандартом терапии первой линии – сунитинибом. Согласно рекомендациям NCCN (1.2017) сунитиниб у пациентов с мПКР, не получавших ранее лечение и имеющих благоприятный/промежуточный прогноз, имеет наивысший уровень доказательности как для светлоклеточного, так и для несветлоклеточного рака почки. В исследовании с атезолизумабом большинство больных имели компонент светлоклеточного мПКР. Следовательно, дизайн не вызывает сомнения.

Тем не менее, есть вопрос к выбору главного критерия эффективности. Если раньше выживаемость без прогрессирования, то есть время контроля над болезнью, была главным критерием оценки, то в эпоху иммуноонкологии активно внедряется новый критерий – общая выживаемость. Например, ниволумаб оказался лучше эверолимуса по общей выживаемости, но не по выживаемости без прогрессирования. В исследовании 2 фазы с атезолизумабом снова наблюдается возврат к выживаемости без прогрессирования как первичной конечной точке. Возможно, это связано с линией терапии: для первой линии главный критерий – выживаемость без прогрессирования, т.к. пациент может получать вторую и последующие линии, влияющие на эффективность, а для второй линии – общая выживаемость в связи с ограничением физического ресурса больных получать другую терапию, хотя вопрос остается дискутабельным (в исследовании CheckMate 025 пациенты как после ниволумаба, так и после эверолимуса имели последующее лечение).

Планирование исследований эффективности ингибиторов контрольных точек при мПКР отличается от известных принципов пофазового изучения препаратов: выводы последовательного изучения в каждой фазе не влияют или слабо влияют на планирование новых фаз. Похоже, что фармацевтические компании зачастую, еще до старта 1 фазы, планируют 2-3 фазы одномоментно с включением большого количества пациентов. Примером может быть изучение атезолизумаба. Результаты 2 фазы представлены только сейчас, а набор в 3 фазу был уже открыт. Не рискованный ли это путь?

По-видимому, определенный риск есть. Комбинация атезолизумаба с бевацизумабом не оказалась лучше сунитиниба в общей группе больных, принимавших участие в исследовании. Как уже отмечалось, главным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования в общей популяции больных, а также в популяции пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 1%. Уровень экспрессии PD-L1 оценивался на опухоль-инфильтрирующих иммунных клетках иммуногистохимически с использованием стандартного для атезолизумаба клона антител SP142.

Относительный риск (HR) прогрессирования между атезолизумабом + бевацизумаб и сунитинибом в общей популяции больных составил 1,00 (0,69-1,45), P=0,982. Другими словами, комбинация не снижает риск прогрессирования по сравнению с сунитинибом. Медиана выживаемости без прогрессирования была 11,7 мес. в группе комбинации и 8,4 мес. в группе сунитиниба. Частота объективных ответов также не различалась – 32% и 29% для комбинации и сунитиниба соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе только атезолизумаба составила 6,1 мес., и снова отличия с сунитинибом были недостоверными (HR=1,19; P=0,358).

При анализе в подгруппе больных с экспрессией PD-L1 комбинация атезолизумаба и бевацизумаба в абсолютных цифрах оказалась лучше, чем сунитиниб. Медианы выживаемости без прогрессирования составили 14,7 мес. и 7,8 мес., но различия оказались статистически малозначимыми (HR=0,64; P=0,095). Интересно то, что ранее в исследовании COMPARZ оценивалась эффективность пазопаниба и сунитиниба у больных с PD-L1 экспрессией или без нее. Было отмечено, что негативный статус по PD-L1 – вероятно положительный предиктор для терапии ингибиторами тирозинкиназы. Медиана общей выживаемости в группе больных, получавших сунитиниб, и без экспрессии PD-L1 составила 27,8 мес., а в группе с PD-L1 – 15,3 мес. Значит, экспрессия PD-L1 может быть предиктором эффективности ингибитора PD-L1 и с точностью наоборот – предиктором неэффективности ингибиторов тирозинкиназы. Косвенно настоящее исследование 2 фазы подтверждает этот факт.

Токсичность 3-4 степени была зафиксирована у 40% больных на атезолизумабе и бевацизумабе, у 16% – только на атезолизумабе и у 57% – на сунитинибе. Частота нежелательных явлений, приводящих к смерти, была в этих группах 3%, 2%, 2%.

Авторы заключают, что комбинация атезолизумаба и бевацизумаба может быть эффективна в группе пациентов с экспрессией PD-L1. Безусловно, это требует дальнейшего изучения, которое продолжается в исследовании 3 фазы IMmotion151. В общей группе пациентов сунитиниб по-прежнему рассматривается как стандарт терапии первой линии. Токсичность комбинации атезолизумаба и бевацизумаба представляется удовлетворительной.

Ссылки:

  1. McDermott DF, et al. A phase II study of atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) versus sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl. 6S; abstract 431).
  2. Atkins MB, et al. Axitinib in combination with pembrolizumab in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Preliminary safety and efficacy results. ESMO 2016 (773PD).
  3. Larkin J, et al. Phase 1b dose-finding study of avelumab (anti-PD-L1) + axitinib in treatment-naïve patients with advanced renal cell carcinoma. ESMO 2016 (775PD).
  4. Motzer RJ, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5; 373(19): 1803-13.
  5. Choueiri TK, et al. Clin Cancer Res. 2015; 21: 1071-1077.

Узнать больше о лечении рака почки можно на Российском международном симпозиуме, который состоится в Санкт-Петербурге 19-20 мая 2017. Регистрация и прием тезисов продолжаются.