Новости онкологии

27.12.2023

Иммунотерапия во 2-й и последующих линиях метастатического рака почки в реальной клинической практике

Калпинский А.С.², Мыслевцев И.В.¹, Андрианов А.Н.¹, Маилян О.А.², Бурмистров Д.С.¹, Головащенко М.П.²

¹ АНО ЦКБ Святителя Алексия г. Москва
² МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

---

Введение

Согласно данным ВОЗ, в 2020 году в Мире зарегистрировали 431 288 новых случаев почечноклеточного рака (ПКР), что составило 2,2% в общей структуре онкологических заболеваний и 179 368 пациентов погибло от прогрессирования метастатического почечноклеточного рака (мПКР). В России в 2022 году зарегистрировали 24 172 новых случаев заболевания ПКР. Стандартизованный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки составил 9,67 на 100 000 населения. Однако, несмотря на высокую частоту выявления локализованного ПКР I (55,4%) и II (11,3%) стадии, у 14,03% больных выявили местнораспространенные опухоли почки и у 18,68% больных мПКР. В 2021 году в России от ПКР умерло 8186 человек, однако в последние 5 лет регистрируют продолжающийся уверенный спад смертности, который за последние 10 лет уже составил 17,51% и, вероятно, обусловлен не только ранней диагностикой, но и улучшением результатов лечения мПКР [1-2].

За последние 3 года рекомендации ведущих онкологических сообществ поменялись не только в отношении второй и последующих линий, но и первой линии мПКР. В настоящее время основное место в лечении мПКР промежуточного и неблагоприятного прогноза по шкале International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) согласно рекомендациям NCCN, ESMO, АОР и Минздрава России занимают иммунные и иммуннотаргетные комбинации (ниволумаб с ипилимумабом, пембролизумаб с акситинибом, пембролизумаб с ленватинибом или ниволумаб с кабозантинибом, а в качестве альтернативного режима авелумаб с акситинибом). Все вышеуказанные комбинации продемонстрировали достоверное преимущество в отношении общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП), частоты объективного ответа (ЧОО) и контроля над заболеванием при удовлетворительной переносимости [3-16].

Во второй линии лечения в большинстве рекомендации после тирозинкиназных ингибиторов (ТКИ) в качестве препаратов выбора присутствуют ниволумаб и кабозантиниб, в качестве альтернативных вариантов ленватиниб в комбинации с эверолимусом, а после современных иммунотаргетных комбинаций основной рекомендацией является включение в клинические исследования, если это возможно, или, в качестве альтернативного варианта, назначение ТКИ, который отсутствовал в иммунотаргетных комбинации. Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1), экспрессируемого на Т-клетках, и его лигандами (PD-L1 и PD-L2), присутствующими на антигенпрезентирующих клетках и опухолевых клетках [17].

В исследовании 3 фазы CheckMate-025 продемонстрировано преимущество ниволумаба по сравнению со стандартной терапией ингибитором mTOR эверолимусом у больных с прогрессией на ТКИ в первой линии терапии. Медиана ОВ при терапии ниволумабом составила 25,0 мес. по сравнению с 19,6 мес. при лечении эверолимусом, частота объективных ответов при применении ниволумаба была выше (25%), чем при применении эверолимуса (5%) (p<0,001), при более благоприятном профиле безопасности [18]. По данным расширенного анализа результатов длительного наблюдения за пациентами, получавшим лечение в рамках протокола CheckMate-025, при минимальном наблюдении в течение 64 месяцев (медиана 72 месяца) ниволумаб сохранял преимущество в отношении ОВ по сравнению с эверолимусом: медиана 25,8 месяца [95% ДИ 22,2-29,8 месяца] против 19,7 месяца [95% ДИ 17,6-22,1 месяца]; отношение рисков [ОР], 0,73; 95% ДИ 0,62-0,85) с вероятностью 5-летней ОВ 26% и 18% соответственно [19].

В России ниволумаб зарегистрировали в декабре 2016 года в качестве монотерапии распространенного ПКР у взрослых пациентов после предшествующей системной терапии. Несмотря на то, что иммунотерапия уже зарекомендовала себя в качестве эффективного подходя для лечения ПКР, по-прежнему возникают вопросы в рациональном отбора пациентов.

Материалы и методы

В наше исследование включено 40 пациентов с мПКР, получающих лекарственную терапию препаратом ниволумабом в монорежиме во второй и последующих линиях терапии. Для стратификации пациентов мы применяли следующие данные: возраст, пол, морфологическая структура опухоли, хирургическое лечение рака почки, наличие саркоматоидного компонента в опухолевой узле, статус ECOG, прогноз заболевания по шкале IMDC, локализация метастатических очагов. Основными целями нашего исследования являлись общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). ОВ рассчитывали от начала терапии ниволумабом до летального исхода от всех причин, ВБП рассчитывали с момента начала приема ниволумаба до прогрессирования заболевания или летального исхода. Прогрессирование заболевания оценивали с помощью контрольных методов обследования (КТ/МРТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза). Вторичными целями исследования являлась оценка частоты объективных ответов (ЧОО) и нежелательные явления (НЯ), которые привели к отмене лекарственной терапии. ЧОО оценивали в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST версии 1.1) [20]. НЯ, которые привели к отмене лекарственной терапии, оценивали с помощью критериев CTCAE версии 5.0 [21]. При статистической обработке применялась программа StatSoft Statistica v.12. Достоверность данных рассчитывалась с вероятностью ошибки менее 5% (p<0,05). Для обобщения данных использовали медиану, интерквартильный размах (ИР) и процентное соотношение для непрерывных и категориальных переменных соответственно. Для анализа ВБП и ОВ использовали метод Каплана-Мейера, для сравнительного подгруппового анализа показателей ОВ и ВБП применяли регрессионный анализ по Коксу и Лог-ранговый тест.

Результаты

Медиана времени наблюдения составила 16 (1-45) мес. Средний возраст пациентов на момент начала приема ниволумаба составил 62 (42-82) года. В нашей выборке преобладали пациенты со светлоклеточным почечноклеточным раком – 35 (87,5%) пациентов, с несветлоклеточными опухолями включено 5 (12,5%) пациентов. Низкодифференцированные опухоли G3 и G4 выявлены у 5 (12,5%) и 6 (15%) пациентов соответственно. Саркоматоидный компонент выявили у 6 (15%) пациентов. Хирургическое лечение в анамнезе в объеме нефрэктомии выполнили 35 (87,5%) пациентам. Количество пациентов в группах благоприятного, промежуточного и неблагоприятного риска по критериям IMDC составили 18 (45%), 20 (50%) и 2 (5%) соответственно. Наиболее распространенным лекарственным препаратом 1-й линии до начала системного лечения ниволумабом были ТКИ – 33 (82,5%), ИНФ + бевацизумаб – 6 (15%) и комбинация ленватиниба с эверолимусом – 1 (2,5%). Чаще всего диагностировали отдаленные метастазы в легких – 24 (60%), в л/у – 17 (42,5%), в костях – 13 (32,5%) и в печени – 13 (32,5%). Метастазы в 3 и более органах выявлены у 20 (50%) пациентов. Статус ECOG >2 на момент начала иммунотерапии зарегистрирован у 15 (37,5%) пациентов. Все исходные характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Медиана длительности терапии 1-й линии составила 12 (5-27) мес. За время наблюдения умерло 30 (75%) пациентов; от прогрессирования заболевания – 28 (70%); Covid – 2 (5%). Ниволумаб в качестве терапии 2 линии получили 24 (62,5%) пациента, в качестве терапии 3 линии – 11 (27,5%) пациентов, в качестве терапии 4 линии получили 4 (10%) пациента. Медиана ВБП и ОВ на иммунотерапии 2-й линии ниволумабом составила 12,5 (3,5-22) мес. (см. рисунок 1) и 17 (5-27) мес. Медианы ВБП и ОВ на иммунотерапии 3-й линии ниволумабом составили 20 (4-41) мес. и 20 (4-45) мес. соответственно. Медианы ВБП и ОВ на иммунотерапии 4-й линии – 2,5 (2-10) и 2,5 (1-10) мес. соответственно (см. таблицу 4). При оценке ЧОО в наибольшей группе пациентов, получивших 2 линию, полный ответ (ПО) зарегистрировали у 1 (2,5%) пациента; частичный ответ (ЧО) – у 4 (10%) пациентов, стабилизацию (СЗ) – у 20 (50%) пациентов; прогрессирование (ПЗ) – у 13 (32,5%) больных; нет данных – 2 (5%) (см. таблицу 2). Контроль над заболеванием достигли у 25 (62,5%) пациентов. В связи с небольшим количеством законченных наблюдений наибольшему статистическому анализу подвергнута группа пациентов, получающих ниволумаб во второй линии (см. рисунок 4). При проведении корреляционного анализа по Спирману оценивали различные факторы, в том числе включавшие степень дифференцировки G, наличие саркоматоидного компонента, группу прогноза по критериям IMDC, наличие мтс в головном мозге, эффективность, достигнутая на 1 линии терапии, и влияние ЧОО. Статистически достоверную корреляцию с рисками прогрессирования и смерти выявили только со степенью объективного ответа (R= -0,52, p=0,009). За медиану времени наблюдения в 16 (1-45) мес. в группе больных с ПО и ЧО не зарегистрировано ни одного больного с прогрессированием (см. рис. 5). В то время как в группе со СЗ через 3 года живы без прогрессии 38% больных, а в группе с ПЗ все пациенты умерли в течение первых 6 мес. При проведении сравнения групп с применением Лог-рангового теста также выявлено влияние продолжительности ВБП на ОВ (р=0,01). К моменту 42 месяца лечения ОВ больных с ВБП2 <12 мес. составила 7,5%, а с ВБП >12 мес. – 33,6% (рис.3, табл.3). Нежелательные явления 3-4 ст. зарегистрировали у 1 (2,5%) пациента, в связи с чем отменили терапию.

Обсуждение полученных результатов

По данным проведенного анализа ниволумаб оказался эффективным и безопасным препаратом в реальной клинической практике. По сравнению с группой пациентов, получавших ниволумаб в исследовании Checkmate 025, в популяции российских пациентов отмечается меньшая частота возникновения нежелательных явлений как любой, так и тяжелой степени. Кроме того, в нашем исследовании было отличие в том, что преобладали пациенты с благоприятным и промежуточным прогнозом, неблагоприятного прогноза было на 11% меньше – всего 5%. Отмечаются приблизительно сопоставимые данные по ВБП, ОВ, ЧОО в группе ниволумаба по сравнению с исследованием Checkmate 025, что говорит о сопоставимой эффективности препарата в российской популяции с учетом поправки на линию применения ниволумаба и группу прогноза IMDC.

Медиана ВБП и ОВ на иммунотерапии 2-й линии ниволумабом составила 12,5 и 17 мес., а ЧОО составила 12,5% соответственно. НЯ, приведшие к прекращению лечения, диагностировали у 2,5%; пневмонит – наиболее распространенное НЯ, приводящее к прекращению лечения. В нашем исследовании ЧОО в наибольшей группе пациентов, получивших 2 линию, была чуть ниже, чем в регистрационном исследовании (12,5% vs 23%), но контроль над заболеванием удалось достичь 25 (62,5%) пациентам. Вероятнее всего низкая ЧОО связана с некорректной оценкой согласно критериям RECIST в рутинной практике, но частота контроля над заболеванием была сопоставима с исследованием CheckMate 025, что говорит о более частой регистрации стабилизации заболевания в нашей популяции больных. Несмотря на схожую чуть меньшую ОВ (17 против 25 мес.) и ЧОО, медиана ВБП в нашем исследовании была выше, чем в исследовании CheckMate 025 – 12,5 и 4,6 мес. соответственно. Вероятнее всего ретроспективный характер настоящего исследования был основной причиной такого результата. В связи с этим отсутствие режима график визуализации и различия между центрами могли привести к более длительной ВБП в этом исследовании.

Выводы

Практический опыт иммунотерапии ниволумабом во 2-й и последующих линиях мПКР демонстрирует сопоставимые результаты по эффективности и переносимости с проведенными клиническими исследованиями. Низкая эффективность иммунотерапии в 4 линии подтверждает необходимость использования данной терапии в более ранней линии. Достижение объективных ответов улучшает показатели выживаемости больных мПКР.

Таблица 1. Характеристики пациентов.

Таблица 2. Частота ответов на терапии ниволумабом во 2-й и 3-й линии.

Таблица 3. ВБП и ОВ в различных группах.

Таблица 4. ОВ на ниволумабе в разных линиях.

Рисунок 1. Выживаемость без прогрессирования на терапии ниволумабом во 2 линии.

Рисунок 2. Общая выживаемость на терапии ниволумабом на всех линиях.

Рисунок 3. Общая выживаемость в зависимости от ВБП.

Рисунок 4. Общая выживаемость на терапии ниволумабом во 2 линии.

Рисунок 5. Выживаемость без прогрессирования на терапии ниволумабом во 2 линии в зависимости от ответа по критериям RECIST 1.1.

Список литературы:

1. GLOBOCAN: cancer incidence and mortality worldwide in 2020. Доступно по адресу: http://gco.iarc.fr/.
2. А.Д. Каприн, В. В. Старинский, А.О. Шахзадова (ред). Злокачественные новообразования в России в 2022 году: заболеваемость и смертность, Москва, 2023 г.
3. Клинические рекомендации. Рак паренхимы почки 2023 Опубликованы на сайте МЗ РФ, доступны по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru.
4. Клинические рекомендации АОР «Рак паренхимы почки». - 2023. https://oncology-association.ru/clinical-guidelines.
5. National Comprehensive Cancer Network, Inc. The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Kidney Cancer, version 4.2023. Доступно в сети интернет: https://www.nccn.org/guidelines.
6. Escudier, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021 Feb 21. pii: mdz056. doi: 10.1093/annonc/mdz056.
7. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: Eur Urol, 2023. 83: 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36511268/.
8. Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D, Pouliot F, Alekseev B, Soulières D, Melichar B, Vynnychenko I, Kryzhanivska A, Bondarenko I, Azevedo SJ, Borchiellini D, Szczylik C, Markus M, McDermott RS, Bedke J, Tartas S, Chang YH, Tamada S, Shou Q, Perini RF, Chen M, Atkins MB, Powles T; KEYNOTE-426 Investigators. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1116-1127. doi: 10.1056/NEJMoa1816714.
9. Powles T, Plimack ER, Soulières D, Waddell T, Stus V, Gafanov R, Nosov D, Pouliot F, Melichar B, Vynnychenko I, Azevedo SJ, Borchiellini D, McDermott RS, Bedke J, Tamada S, Yin L, Chen M, Molife LR, Atkins MB, Rini BI. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Dec;21(12):1563-1573. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30436-8.
10. Brian I. Rini, Elizabeth R. Plimack, Viktor Stus, Tom Waddell, Rustem Gafanov, Frédéric Pouliot, Dmitry Nosov, Bohuslav Melichar, Denis Soulieres, Delphine Borchiellini, Ihor O. Vynnychenko, Raymond S. McDermott, Sergio Jobim Azevedo, Satoshi Tamada, Anna Kryzhanivska, Chenxiang Li, Joseph E. Burgents, L. Rhoda Molife, Jens Bedke, and Thomas Powles Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Results from 42-month follow-up of KEYNOTE-426. Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, 4500-4500.
11. Choueiri TK et al.: Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: First-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Annals of Oncology 2020. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.04.010.
12. Andrea B. Apolo, Thomas Powles, Mauricio Burotto, Maria Teresa Bourlon, James J Hsieh, Umberto Basso, Amishi Yogesh Shah, Cristina Suarez, Camillo Porta, Carlos H. Barrios, Howard Gurney, Elizabeth R Kessler, Margitta Retz, Saby George, Bernard Escudier, Joshua Zhang, Burcin Simsek, Christian Scheffold, Robert J. Motzer, and Toni K. Choueiri Nivolumab plus cabozantinib (N+C) versus sunitinib (S) for advanced renal cell carcinoma (aRCC): Outcomes by baseline disease characteristics in the phase 3 CheckMate 9ER trial. Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, 4553-4553.
13. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, Porta C, Eto M, Powles T, Grünwald V, Hutson TE, Kopyltsov E, Méndez-Vidal MJ, Kozlov V, Alyasova A, Hong SH, Kapoor A, Alonso Gordoa T, Merchan JR, Winquist E, Maroto P, Goh JC, Kim M, Gurney H, Patel V, Peer A, Procopio G, Takagi T, Melichar B, Rolland F, De Giorgi U, Wong S, Bedke J, Schmidinger M, Dutcus CE, Smith AD, Dutta L, Mody K, Perini RF, Xing D, Choueiri TK; CLEAR Trial Investigators. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Apr 8;384(14):1289-1300. doi: 10.1056/NEJMoa2035716.
14. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;378(14):1277-90.
15. Albiges L, Tannir NM, Burotto M, McDermott D, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, Powles T, Donskov F, George S, Kollmannsberger CK, Gurney H, Grimm MO, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Choueiri TK, Saggi SS, McHenry MB, Motzer RJ. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open. 2020 Nov;5(6):e001079. doi: 10.1136/esmoopen-2020-001079.
16. Motzer R, Tannir N, McDermott D, et al. Conditional survival and 5-year follow-up in CheckMate 214: first-line nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma. Presented at: 2021 European Society for Medical Oncology Congress; September 16-21, 2021; virtual. Abstract 661P.
17. Atkins M.B., Clark J.I., Quinn D.I. Immune checkpoint inhibitors in advanced renal cell carcinoma: experience to date and future directions. Annals of Oncology 28: 1484–1494, 2017. doi:10.1093/annonc/mdx151.
18. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F., et al. Nivolumab versus Everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015; 373(19): 1803-1813.
19. Motzer R.J., Tykodi S.S. et al. Nivolumab versus Everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 Trial. Journal of Clinical Oncology doi: 10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.617.
20. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur. J. Cancer 45(2), 228–247 (2009).
21. U.S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 (2017). https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.