20.12.2023
В течение нескольких лет после появления третьего поколения ингибиторов EGFR и ALK наблюдалось некоторое затишье в области таргетной терапии, а основные события разворачивались в лечении опухолей без активирующих мутаций. В этом году наиболее интересные результаты были представлены именно в сфере лечения пациентов с наличием драйверных нарушений.
Так, месяцем ранее на конгрессе WLCC в рамках исследования FLAURA 2 [1] было продемонстрировано значительное увеличение времени до прогрессирования опухоли при одномоментном начале комбинированной химиотаргетной терапии. Альтернативный подход из двух таргетных препаратов был изучен в работе MARIPOSA [2]. Это исследование включало три рукава – амивантамаб (биспецифичное EGFR и MET антитело) и лазертиниб в первом, осмертиниб и лазертиниб во втором и третьем соответственно. Первичная гипотеза была нацелена на сравнение ВДП между рукавами амивантамаб + лазертиниб и осимертинибом. Из представленных на мероприятии результатов следует, что применение комбинации таргетных препаратов позволяет достичь медианы ВДП 23,7 месяца, а прогрессирование в течение 2 лет отсутствует у 48% больных. Равно как и в исследовании FLAURA 2, при подгрупповом анализе меньшее преимущество от комбинации получили более возрастные пациенты (≥65 и >75 лет), а также пациенты в идеальном клиническом состоянии при оценке по шкале ECOG. Важным наблюдением в этом исследовании стала довольно выраженная токсичность комбинации, проявлявшаяся в снижении дозы (59% против 5%), перерывах терапии (83% против 39%), а также отмене дальнейшей терапии (35% против 14%) [3]. Кроме того, больным, рандомизированным в группу комбинированного подхода, проводилась терапия профилактическими дозами антикоагулянтов. Обе работы – и MARIPOSA, и FLAURA2 – интересны возможностью интенсификации терапии и получения лучших результатов именно для пациентов с негативным прогнозом, например, метастатическим поражением головного мозга, ECOG-1/2. Можно предположить, что уже в ближайшем будущем будут представлены результаты в зависимости от цоДНК, которая, по нашим предположениям, уже в ближайшем будущем поможет объективизировать группу с неудовлетворительным прогнозом и необходимостью интенсификации лечения.
Другим видом молекулярных нарушений, для которого после представленных на ESMO 2023 результатов не осталось сомнений относительно выбора первой линии, стал НМРЛ с транслокациями RET [4], а именно сравнение стандартного подхода (с дополнением иммунотерапией или без) с селективным ингибитором RET селперкатинибом, зарегистрированным уже в нашей стране для пациентов с опухолями щитовидной железы. На фоне таргетного препарата медиана времени до прогрессирования заболевания составила убедительные 24,8 месяца, что не оставляет сомнений в преимуществе последнего. Любопытно, что представленный анализ контрольной группы (часть пациентов получали комбинацию с пембролизумабом, а часть – нет) показал отсутствие существенного влияния этого препарата на выживаемость без прогрессирования, подтверждая сформулированную ранее мысль о неэффективности современных препаратов с иммуноопосредованным механизмом действия у больных с активирующими мутациями. Вместе со впечатляющими результатами рандомизированного исследования был представлен и первичный анализ механизмов, которые определяют раннее прогрессирование (до 2 лет) на фоне терапии селперкатинибом. Среди них преобладают off-target механизмы (активация KRAS, MET), а наиболее часто измененными генами были уже известные нам по резистентности к иммунотерапии KEAP1 и ARID1A [5].
Не менее любопытной представляется новая возможность для лечения больных с малочувствительным к таргетным препаратам вариантом мутации – инсерцией в экзоне 20 EGFR. Ранее попытки блокирования этого молекулярного нарушения были направлены внутрь клетки на тирозин-киназный домен, например, препаратом мобицертиниб [6]. В этом же году были опубликованы крайне перспективные результаты применения в первой линии комбинации амивантамаба и цитостатического платинового дуплета [7]. В исследовании PAPILLON у нелеченных ранее пациентов с неоперабельным НМРЛ и инсерцией экзона 20 EGFR медиана времени до прогрессирования составила 11,4 мес. против 6,7 мес. в контрольной группе с цитостатической терапией. Надо сказать, что это не единственная попытка ухода от направленного таргетного подхода у больных со сложно блокируемыми нарушениями. Неудовлетворенность результатами блокирования KRAS G12C, в частности, временем до прогрессирования заболевания, привела к изучению комбинаций с иммунотерапией, среди которых – исследование KRYSTAL 7 [8]. В этом нерандомизированном исследовании второй фазы у больных НМРЛ с мутацией G12C изучалась эффективность комбинации адаграсиба и пембролизумаба. У больных с высокой экспрессией PD-L1, которых в исследовании было 54 из 148, частота объективных ответов составила 63%, а длительность ответа не была достигнута. В целом очевидно, что для некоторых мишеней появление альтернативных способов блокирования крайне актуально в связи с крайне неудовлетворительными результатами применения современных препаратов. На фоне длительной и трудоемкой разработки новых лекарственных препаратов попытки комбинирования уже имеющихся возможностей представляются крайне интересной возможностью для улучшения результатов уже в ближайшее время.
В целом необходимо отметить, что плато эффективности большинства препаратов, блокирующих непосредственно драйверный белок, по-видимому, начинает реализовываться в усилении неселективного нетаргетного подхода у больных с активирующими мутациями. Так, результаты целой волны исследований конъюгатов на поздних стадиях лечения предвещают существенные изменения в подходах к лечению больных с активирующими мутациями. Одним из примеров является датопотамаб дерукстекан, препарат из серии конъюгатов дерукстекана – ингибитора топоизомеразы 1. В исследовании TROPION-Lung01 препарат был изучен у больных НМРЛ после иммуно- и химиотерапии [9]. Сравнение с доцетакселом в целом было позитивным, так как запланированное повышение ВДП с 3,7 до 4,4 мес. (р=0,004) было достигнуто. Важно сказать, что на настоящий момент было принято решение не сужать группу пациентов за счет использования биомаркеров – например, экспрессии TROP2. Но значительно более значимыми с клинической точки зрения можно считать существенные различия в эффективности при аденокарциноме (5,6 мес.) и плоскоклеточном раке (2,8 мес.).
Источники:
