31.10.2023
World Conference on Lung Cancer – одно из крупнейших и наиболее насыщенных мировых мероприятий, посвященных лечению опухолей внутригрудной локализации. В рамках конференции в 2023 году были представлены данные, касающиеся всех этапов лечения. В этом материале – коротко о самых важных мировых новостях в области терапии рака легкого.
Иммунотерапия у пациентов с локализованными и местнораспространными опухолями
Несколько последних лет ознаменовались получением феноменальных для НМРЛ результатов при применении иммунотерапии у пациентов с местнораспространенными или даже локализованными опухолями. Довольно узкий и относительно малоэффективный ранее алгоритм применения лекарственной терапии до операции в настоящий момент имеет тенденцию превратиться в основной подход для лечения больных с IIA-IIIA стадиями. Это стало возможным благодаря существенному увеличению частоты полных и больших патоморфологических регрессов после 3-4 циклов химиоиммунотерапии по результатам нескольких клинических работ – AEGEAN, CheckMate 816, CheckMate 77T, KEYNOTE 671, IMpower 030 [1-3]. Ранее значимость такого ответа была показана для многих опухолей, равно как и для рака легкого. Возможность выявлять pCR (полный патоморфологический ответ) или MPR (наибольший патоморфологический ответ) после окончания неоадъювантного этапа могла бы существенно изменить наши тактические подходы.
В рамках WCLC 2023 была представлена одна из таких успешных попыток. Изучив последовательные ПЭТ-КТ до начала неоадъювантной терапии и перед операцией, авторы предположили, что изменение SUV и гликолитический активности на фоне терапии может быть использовано как маркер для обогащения группы, достигшей pCR [4]. Проводя аналогию с меланомой, для которой в рамках исследования OpACIN-neo была предположена возможность избежать калечащих оперативных вмешательств в случае достижения полного патоморфологического регресса, выявление подобной глубины ответа без выполнения хирургического этапа – крайне соблазнительный результат [5].
Новые системы предсказания прогноза для локализованного рака
Другим направлением, которое, стремительно развиваясь, уже в ближайшем будущем может повлиять на определение минимальных изменений в опухоли, является радиомика. Лимфоваскулярная инвазия – один из негативных предиктивных факторов для IB стадии НМРЛ – может иметь неожиданно большую роль при предоперационном лечении локализованного НМРЛ. Одним из примеров того, как постепенно появляются возможности для применения искусственной оценки изображений и предсказания эффекта лечения, стала корейская работа, в которой на основании алгоритма анализа была показана возможность определения лимфоваскулярной инвазии на предоперационных КТ изображениях [6,7]
ИКТ для метастатического заболевания
Продолжается активное определение оптимального места ИКТ и для метастатического заболевания. После неожиданной демонстрации отсутствия выигрыша в общей выживаемости у больных с PD-L1 негативным плоскоклеточным раком легкого в рамках исследования KEYNOTE-407 в воздухе повис вопрос о целесообразности применения подобных дорогостоящих препаратов у малочувствительных пациентов [8]. Но, как показал подгрупповой анализ, проведенный для PD-L1 негативного рукава исследования CheckMate 227, комбинация ниволумаба и ипилимумаба позволяет достичь достоверного увеличения общей продолжительности жизни с медианой 17,4 мес. против 12,2 мес. для терапии цитостатиками. Что особенно любопытно, время до прогрессирования у больных с ответом на терапию было значительно выше и составило 19,4 мес. Это наблюдалось и при использовании другой комбинации – тремелимумаб и дурвалумаб [9,10].
Предполагаем, что на настоящий момент для пациентов с негативной экспрессией фактора чувствительности тот или иной вариант двойной иммунотерапии PD-1/PD-L1 и CTLA-4 ингибиторами может являться оптимальным.
Гериатрические системы оценки
Все больше данных появляется о необходимости интеграции в клиническую медицину гериатрических систем оценки перед проведением любого из вариантов терапии. Так, коллеги показали, что больные с нормальным уровнем ECOG-0-1, но малым «запасом прочности», к сожалению, значительно чаще преждевременно прекращают терапию по поводу местнораспространенного НМРЛ, а результаты ее проведения, несмотря на поддерживающую терапию дурвалумабом, оказываются значительно хуже [11].
Редкие вопросы лечения: есть прогресс?
Расширение использования информационных технологий существенно облегчает изучение редких вопросов. Один из тех вопросов, ответ на которые не будет получен в рандомизированных исследованиях в ближайшее время, – это оптимальная тактика лечения больных с местнораспространенными, ассоциированными с драйверными мутациями опухолями легкого. Так, сравнение стандартного и таргетного подходов у больных с мутациями EGFR проводится в настоящее время в рамках исследования LAURA, тем не менее, скорость набора в эту работу не позволяет надеяться на скорое завершение. В прошлом году были представлены данные, полученные коллегами из Китая, которые провели сетевой метаанализ и показали, что проведение ХЛТ с последующей поддерживающей терапией таргетным препаратом может быть лучше всех остальных методов для этой группы. В этом году другие исследователи проанализировали медицинские записи 58000 пациентов, среди которых было 169 больных с местнораспространенным ALK-ассоциированным НМРЛ. Сравнение применяемых для лечения подходов выявило преимущество таргетной терапии (медиана 17,8 мес.) относительно ХЛТ (14,8 мес.) [12].
Сразу в нескольких работах было проведено сравнение эффективности различных подходов в реальной клинической практике и в рамках метаанализов [13].
Новые системы предсказания эффекта иммунотерапии
Есть впечатление, что развитие индивидуализации будет происходить не за счет выявления отдельных предиктивных факторов, а за счет объединения уже известных и легкодоступных для определения характеристик в одну систему и выделения подгрупп с комбинациями признаков. Несомненно, оптимальным способом выявления подобных закономерностей для сложных, комбинированных характеристик является формирование тренированных нейронных сетей.
Например, на сегодняшний день не заполнена ниша, связанная с определением чувствительной к иммунотерапии популяции пациентов среди тех, кто рассматривается для проведения первой линии терапии. Попытки выявления этих подгрупп ведутся в нескольких направлениях. Одним из них является оценка влияния на выживаемость иммунотерапии в зависимости от различных сочетаний клинических факторов. Так, коллеги из Австралии поставили вопрос, есть ли связь локализации и объема метастатического поражения и эффективности иммунотерапии. В итоге анализа относительно небольшого числа пациентов (n=199) было показано, что к наиболее негативной группе относятся пациенты с поражением костей, у которых наблюдались самые низкие показатели ВДП и ОВ [14]. В другом исследовании фактором, предсказывающим благоприятную выживаемость на фоне ИТ, был избыточный вес, а косвенным признаком метаболического синдрома – изменения липидограммы [15].
Преодоление резистентности к иммунотерапии
В отсутствии принципиально новых подходов для преодоления резистентности к иммунотерапии несколькими группами изучался вопрос о применении более активных режимов с двумя ингибиторами у больных с прогрессированием заболевания после одной или нескольких линий. В небольшой работе применение ипилимумаба и ниволумаба у пациентов, резистентных к монотерапии ИКТ, позволило достичь ЧОО 17%, а у 48% – контроля заболевания. Медиана времени до прогрессирования, к сожалению, была невысока – 2,8 мес., однако из положительных моментов необходимо отметить более низкую частоту нежелательных явлений [16].
Новые молекулы для лечения НМРЛ
Лечение НМРЛ с активирующими мутациями также находится на этапе получения клинических результатов для целой серии новых молекул. С учетом доминирующего положения осимертиниба и отсутствия клинически значимых преимуществ в общей популяции интеграция новых препаратов требует выделения отдельных ниш для их клинического использования. Так, были представлены результаты применения аумолертиниба – нового ингибитора EGFR третьего поколения – в комбинации с анлотинибом (ингибитор ангиогенеза) у больных с частыми мутациями EGFR и метастатическим поражением головного мозга. Данный подход позволил достичь интракраниального ответа у 74,4% пациентов, а контроля очагов в головном мозге – у всех включенных пациентов. Любопытно, что в прогностически негативной группе с ко-мутациями ТР53 частота ответов не была ниже и составила 77,8%, однако преодолеть более низкую чувствительность у пациентов с L858R пока не удалось (61,9% против 88,9% для пациентов с делецией в экзоне 19) [17].
Другой актуальной нишей для совершенствования таргетного подхода является относительно нечувствительная к обычным ингибиторам EGFR группа с инсерциями в 18 экзоне. Для этих пациентов в рамках исследования 1b фазы применение фурмонертиниба позволило достичь ответа у 78,6% из пациентов, не получавших терапию, и у 38,5% – 46,2% из предлеченных больных [18].
Нетаргетный подход: ожидания оправдываются
Несмотря на значимость развития методов противоопухолевого воздействия с направленным на конкретные мишени механизмом, основные ожидания на настоящий момент оправдываются, в первую очередь, для «нетаргетного» подхода. Много лет назад было продемонстрировано, что комбинирование таргетных ингибиторов EGFR с цитотоксической терапией в первой линии терапии позволяет улучшить не только длительность ее эффекта, но и показатели отдаленной выживаемости. Тем не менее, до настоящего времени данный подход не был интегрирован в парадигму лечения НМРЛ. Одним из наиболее значимых событий конференции в этом году было представление ранних результатов исследования FLAURA2. Здесь проводилось сравнение монотерапии осимертинибом и химиотаргетной терапии у носителей мутации EGFR [19]. Комбинация осимертиниба в стандартной дозе 80 мг и платинового дуплета пеметрексед + карбоплатин/
Другим «нетаргетным» подходом, который в течение последних нескольких лет развивается существенно быстрее остальных, является доставка высокотоксичных препаратов с помощью антител – конъюгаты. При НМРЛ этот подход очевидно ожидает большой успех. В рамках WLCC 2023 были представлены результаты применения сразу нескольких препаратов в совершенно разных областях. Так, патритумаб дерукстекан – конъюгат с анти-HER3 моноклональным антителом – в рамках исследования HERTHENA-Lung01 позволил достичь объективного ответа у 29,7% пациентов, а контроля заболевания – у 73,8% больных с EGFR-ассоциированным НМРЛ и резистентностью к стандартной таргетной терапии [20]. Другая комбинация анти-TROP моноклонального антитела сацитузумаба говитекана, уже нашедшего свое место при трипл-негативном раке молочной железы, и пембролизумаба позволила достичь ответа у 44% больных с умеренным уровнем экспрессии PD-L1 и у 69% пациентов с высоким уровнем [21]. Таким образом, в настоящее время мы находимся на пороге нового этапа развития лекарственной терапии НМРЛ.
Источники:
