17.08.2023
Для меня самым интересным докладом на прошедшем конгрессе ASCO было представление исследования SONIA, проведенное у больных метастатическим гормоночувствительным (HR+) HER2-негативным раком молочной железы (РМЖ). Это академическое национальное исследование, инициированное голландскими онкологами и профинансированное голландским правительством, ставило цель определить оптимальное с точки зрения эффективности, токсичности и экономики использование совместного применения гормонотерапии и ингибиторов CDK4/6. Проведенные рандомизированные исследования (PALOMA-2 с пальбоциклибом, MONALEESA-2 с рибоциклибом, MONARCH-3 с абемациклибом) убедительно свидетельствовали, что комбинация ингибиторов ароматазы и CDK4/6 в первой линии достоверно и существенно увеличивает медиану времени до прогрессирования (HR=0,54-0,58), а для рибоциклиба и абемациклиба показано и достоверное увеличение продолжительности жизни. На основании этого во все клинические рекомендации, в том числе и в практические рекомендации RUSSCO, было записано, что при проведении первой линии гормонотерапии метастатических больных целесообразно использование комбинации ингибиторов ароматазы и CDK4/6. Однако это неизменно порождало вопрос о необходимости использования комбинации у всех больных в первой линии, предполагая что существуют пациенты, которые будут демонстрировать хороший и длительный противоопухолевый эффект только на ингибиторах ароматазы и которым можно назначить ингибиторы CDK/6 во второй линии.
Дизайном исследования SONIA предполагалась рандомизация всех больных для проведения первой линии гормонотерапии ингибиторами ароматазы или их комбинации с ингибиторами CDK4/6 (рис.1). При прогрессировании больным, получившим комбинацию, назначали фулвестрант, получившим только ингибиторы ароматазы – комбинацию фулвестранта и ингибиторов CDK4/6. Основным критерием эффективности была PFS2, т.е. медиана времени от рандомизации до прогрессирования на фоне второй линии гормонотерапии фулвестрантом. Вторичными критериями были качество жизни, общая выживаемость и экономическая эффективность. В исследование разрешалось включать пре- и постменопаузальных больных с измеряемыми или оцениваемыми проявлениями метастатического процесса, не получавших лекарственной терапии по поводу метастатической болезни (разрешалась предшествующая нео- и/или адъювантная терапия) с отсутствием клинических признаков висцерального кризиса. Стратификация проводилась в зависимости от приема конкретного ингибитора CDK4/6, наличия висцеральных метастазов, предшествующей нео- или адъювантной гормонотерапии. Статистическая гипотеза предполагала, что назначение CDK4/6 в первой линии на основании оценки PFS2 уменьшит относительный риск прогрессирования на 35% (HR<0,65).
Рисунок 1. Дизайн исследования SONIA.
Для этого потребовалось включить в исследование 1040 больных с медианой возраста 63 года, в основном постменопаузальных (86%) с наличием висцеральных метастазов (56%). Ранее нео- или адъювантная химиотерапия и гормонотерапия были проведены у 40% и 49% соответственно. Палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб назначались 91%, 8% и 1% больных соответственно. Медиана наблюдения составила 37 месяцев. Лечение CDK4/6 в первой линии существенно увеличило медиану PFS1 c 16,1 до 24,7 мес., что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 41% (HR=0,59; p<0,0001). Однако при оценке PFS2 в зависимости от назначения CDK4/6 в первой и второй линиях (основная конечная точка исследования) разница между двумя группами потеряла свою достоверность и составила 31 и 26,8 мес. соответственно (HR=0,87; p=0,10) (рис.2). Подгрупповой анализ не позволил определить пациентов, у которых наблюдался выигрыш PFS2 от назначения CDK4/6 в первой линии. Также не отмечено разницы в продолжительности жизни в обеих группах (рис.3). При оценке качества жизни получен одинаковый счет в обеих группах по опроснику FACT-B. Однако было отмечено, что при назначении ингибиторов CDK4/6 в первой линии зарегистрировано на 42% больше осложнений 3-4 степени, в основном за счет нейтропении, анемии, тромбоцитопении и нарушения функции печени. Авторы подсчитали, что продолжительность приема CDK4/6 при назначении в первой и второй линиях составила 24,6 и 8,1 мес. соответственно, что увеличило стоимость лечения примерно на 200 000 USD на каждого больного при использовании в первой линии.
Рисунок 2. Медиана времени до второго прогрессирования PFS2.
Рисунок 3. Кривые общей выживаемости.
Авторы этого академического исследования попытались ответить на важный для клиницистов вопрос о месте комбинации ингибиторов ароматазы и CDK4/6 в лечении гормонозависимого HER2-негативного метастатического РМЖ. Исследование SONIA подтвердило эффективность комбинации в первой линии, увеличив медиану PFS на 8,6 мес. и уменьшив относительный риск прогрессирования на 41%. Эти цифры существенно не отличаются от результатов регистрационных клинических исследований. В случае прогрессирования после комбинации прогноз больных, получающих один фулвестрант, значительно хуже в сравнении с комбинацией фулвестранта и ингибиторов CDK4/6, что приводит к выравниванию кривых PFS2. Но SONIA оставляет неотвеченным важный вопрос: кому нам следует назначить комбинацию в первой линии и кто может обойтись без нее, оставив получение ингибиторов CDK4/6 для второй линии. Возможно, более детальный анализ окончательных результатов исследования сможет определить эти популяции пациентов. Есть еще одно сомнение. В исследовании SONIA в качестве ингибитора CDK4/6 у подавляющего большинства больных использовался палбоциклиб (два других ингибитора CDK4/6 были зарегистрированы в Нидерландах значительно позднее, когда исследование было в ходу). В исследовании PALOMA-2 этот препарат в комбинации с летрозолом в первой линии достоверно увеличил медиану PFS, но не увеличил общую выживаемость, в отличие от исследований с рибоциклибом и абемациклибом. Что, если представить результаты исследования, подобного SONIA, с рибоциклибом или абемациклибом с выигрышем комбинации в первой линии в PFS, одинаковой продолжительностью PFS2, но с достоверным увеличением продолжительности жизни? Породило ли это дискуссию о месте ингибиторов CDK4/6? Требуются новые исследования по определению биомаркеров, которые позволят персонализировать назначение ингибиторов CDK4/6 в различных популяциях пациентов. Результаты исследования SONIA свидетельствуют, что назначение ингибиторов CDK4/6 во второй линии после прогрессирования на ингибиторах ароматазы является эффективной опцией и может применяться наравне с их назначением в первой линии.
Заканчивая свою презентацию исследования SONIA, доктор Сонке задал следующие вопросы сидящим в аудитории: «Будучи на месте больного, выбрали ли бы вы лечение, которое не улучшает качество жизни и не увеличивает ее продолжительность? Как доктор, будете ли вы рекомендовать такое лечение, которое одновременно сопровождается увеличением частоты серьезных побочных эффектов в 2 раза? Как администратор, ответственный за финансирование противоопухолевой терапии, считаете ли вы стоящими затраты дополнительных 200 000 USD на подобное лечение?» Результаты исследования SONIA заставляют сомневаться в положительных ответах на поставленные вопросы.
Источник: Sonke GS, et al. Primary outcome analysis of the phase 3 SONIA trial (BOOG-2017-03) on selecting the optimal position of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors in patients with hormone receptor positive, HER2-negative advanced breast cancer. 2023 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA1000.
О чем на самом деле рассказала SONIA?
SONIA оказалось одним из самых обсуждаемых (а иногда – на повышенных тонах) исследований, результаты которого были озвучены на последнем конгрессе ASCO. Пожалуй, его действительно можно назвать «провокационным», так как его результаты ставят под сомнение парадигму использования CDK4/6 ингибиторов для лечения распространенного люминального HER2-негативного РМЖ, сложившуюся в последнее время.
После публикации в 2019 году результатов исследований MONALESSA 3 и 7, показавших увеличение общей выживаемости при использовании рибоциклиба в качестве первой линии терапии, алгоритм использования этих препаратов казался абсолютно понятным. Как и любой вариант терапии, доказательно (более того, не только статистически, но и клинически значимо) продлевающий жизнь больных, CDK4/6 ингибиторы необходимо помещать в первую линию лечения. Ведь в переводе на «человеческий язык» увеличение общей выживаемости в ситуациях, когда препарат может быть назначен пациентам контрольной группы после прогрессирования, обозначает, что для части больных (а по данным исследования MONALESSA – немалой, около 10-15% в пятилетнем горизонте) начало терапии без CDK4/6 оказывается фатальным. К сожалению, финальные результаты исследования другого CDK4/6 ингибитора – палбоциклиба – не показали увеличения общей выживаемости. Это заставило усомниться в том, что увеличение ОВ – класс-эффект препаратов из данной группы. Однако для рибоциклиба, в том числе и в силу появления результатов MONALESSA-2 и обновленных результатов исследований MONALESSA-3, не остается сомнений в том, что для части больных назначение препарата в первой линии является жизнеспасающим. Таким образом, с некоторыми нюансами (расхождение во мнениях о наличии/отсутствии класс-эффекта) CDK4/6 стали восприниматься как оптимальный вариант первой линии лечения. И это несмотря на то, что препараты зарегистрированы и для использования во второй линии терапии, где тоже показали увеличение ОВ.
Казалось бы, основное направление теперь понятно: рибоциклиб (для тех, кто считает, что класс-эффекта нет) или любой из CDK4/6 (для тех, кто так не считает) – оптимальное лечение в первой линии. Думаю, что вы согласитесь, что такое же решение мы принимаем для большинства препаратов, показавших увеличение ОВ при их использовании в первой линии. Вряд ли кому-то придет в голову переместить трастузумаб при HER2+ РМЖ или алектиниб при ALK+ НМРЛ во вторую линию, несмотря на то, что и там они показали свою эффективность.
Но тут «пришла» SONIA, и мир попытался «перевернуться» с ног на голову. Большое исследование (N=1050) организовано академической группой с целью ответить на вопрос: что произойдет, если все пациенты контрольной группы (т.е. начавшие лечение с монотерапии ингибиторами ароматазы) получат CDK4/6 ингибиторы после прогрессирования. Это действительно можно назвать основным отличием SONIA от «регистрационных» исследований CDK4/6 (и подавляющего большинства препаратов, которые мы используем в своей клинической практике при РМЖ и других опухолях) в качестве первой линии терапии. В регистрационных исследованиях пациентки из контрольной группы МОГЛИ получить CDK4/6 после прогрессии, в SONIA же – они получали эту терапию в обязательном порядке. Исследование предусматривало 100% перекрест – все пациенты из контрольной группы, начавшие лечение ингибиторами ароматазы, после прогрессии получали терапию фулвестрантом и одним из CDK4/6 ингибиторов по выбору врача. Аналогично, все пациенты группы, получавшей в качестве первой линии лечения терапию комбинацией CDK4/6 и ингибитора ароматазы, после прогрессирования получали монотерапию фулвестрантом.
Что же сказала SONIA устами исследователей на конференции ASCO 2023? Ответ оказался обескураживающим. Да, если смотреть выживаемость без прогрессирования на первой линии лечения, то CDK4/6 ингибиторы однозначно «бьют» монотерапию ингибиторами ароматазы. Причем с ожидаемыми цифрами медиан. Но вот если смотреть ВБП 2 (время от начала первой линии до прогрессирования на второй линии), то оказывается, что этот показатель абсолютно идентичен в обеих группах. К сожалению, графиков по ВПБ на фоне терапии 2 линии отдельно исследователи не показали, но очевидно напрашивается объяснение, что CDK4/6 ингибиторы обеспечивают одинаковый выигрыш (и, скорее всего, выигрывают те же больные) как при использовании их в 1 линии терапии, так и во второй. Главное, чтобы подобное лечение получили все больные. Ну, и вишенкой на торте явился анализ общей выживаемости, не обнаруживший различий между группами, начавшими терапию с комбинации CDK4/6 ингибиторами или с моноэндокринотерапии. При этом ожидаемо, что длительность использования CDK4/6 ингибиторов в контрольной группе была значимо меньше (как и всегда во второй линии), как и абсолютное число нежелательных явлений >3 степени. Заканчивая выступление, презентирующий автор сделал выводы, которые хорошо укладываются в известный нам рекламный слоган «Ели не видно разницы, зачем платить больше» – при «переносе» CDK4/6 ингибиторов во вторую линию ВБП 2 и ОВ одинаковы, а время использования, а значит и цена терапии и токсичность, меньше. А значит, подобный подход является оптимальным. Собственно, эти выводы кажутся весьма логичными и в связи с этим были акцептированы многими специалистами.
Но, увы, мы вынуждены с этим не согласиться, так как нам кажется, что SONIA говорит нам совсем про другое. Да, если смотреть только на судьбу контрольной группы, то можно прийти к выводу, что оптимальная терапия спасает часть больных, даже если она назначена во второй линии. И с этим трудно не согласиться, так как для тех, кто «опрокинул» монотерапию ингибиторами ароматазы в первой линии, CDK4/6 ингибиторы – однозначно оптимальная терапия (во всяком случае для большинства из них). Но что же по поводу группы, которая начала с CDK4/6 ингибиторов? Является ли монотерапия фулвестрантом оптимумом для 100% из них? Простыми словами – готовы ли вы любому пациенту после прогрессии на CDK4/6 ингибиторах дать монотерапию фулвестрантом (или любой другой вариант моноэндокринотерапии)? Думаю, что ответ будет – однозначно «нет». Как минимум, больные с прогрессией в первые полгода лечения скорее всего получат либо химиотерапию, либо комбинацию с алпелисибом, если есть мутация PIK3CA. А таких быстрых прогрессоров в SONIA было немало: при первом же обследовании (через 3 месяца) кривая выживаемости группы, получавшей CDK4/6 ингибиторы, обвалилась примерно на 7-8%, при втором (через 6 месяцев) – еще на столько же. Еще одним вопросом к SONIA является то, что при заявленной возможности использовать любой CDK4/6 ингибитор это все же было практически исследование «одного препарата» – 90% больных в обеих группах получали палбоциклиб. А это, если вы не забыли, препарат, который не показал увеличения ОВ при использовании в первой линии лечения, но при этом подобное увеличение было отмечено во второй. Так что при всем желании (абсолютно искреннем) сэкономить деньги и уменьшить токсичность, SONIA не кажется исследованием, опираясь на результаты которого можно принять решение о «перемещении» CDK4/6 ингибиторов во вторую линию в качестве оптимальной стратегии лечения. С нашей точки зрения, отсутствие выигрыша в ВБП 2 и ОВ в исследовании SONIA связано не с тем, что назначение оптимальной терапии во второй линии лечения контрольной группы позволяет поднять результаты терапии до сопоставимых с пациентами, начавшими лечение с CDK4/6 ингибиторов. Результаты удалось сравнять благодаря тому, что основная группа получила субоптимальное с точки зрения ОВ лечение, как в первой (в силу того, что использовался препарат, увеличения ОВ не показавший и в регистрационном исследовании), так и во второй линии, так как часть больных (быстрые прогрессоры) получала терапию, которую вы никогда не рискнете дать им в реальной клинической практике (монотерапию фулвестрантом).
