19.05.2023
Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) обладают значительным терапевтическим эффектом при лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутациями EGFR. Однако приобретенная резистентность значительно ограничивает выигрыш от их применения в отношении выживаемости пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR. Меж тем стереотаксическая лучевая терапия (SBRT) как на первичную опухоль, так и на метастазы в сочетании с EGFR-TKI может быть безопасна и эффективна, позволяя отсрочить наступление момента развития резистентности и тем самым пролонгируя терапевтические возможности в лечении этих больных. Подобную гипотезу предложили китайские авторы и протестировали ее в своем недавно опубликованном в «Зеленом журнале» (Radiotherapy&Oncology, апрель 2023 г.) проспективном рандомизированном мультицентрическом исследовании II фазы [1].
Пациенты были набраны из 4 разных больниц в Ухане, Китай. У всех гистологически был подтвержден НМРЛ с мутацией EGFR (19DEL или 21L858R) и установлена стадия IV (олигометастатический процесс с количеством отдаленных метастазов ≤5, наиболее частые их локализации – легкие, кости, печень, надпочечники). Пациенты, получившие лечение EGFR-TKI первой линии, включая гефитиниб, эрлотиниб и икотиниб, и достигшие стабилизации или частичного ответа, были через три месяца включены в исследование. Подходящие участники были случайным образом распределены (1:1) для получения SBRT в комбинации с EGFR-TKI или только терапии EGFR-TKI. В комбинированной группе проводилось облучение различных опухолевых очагов в дозах от 30 до 50 Гр за пять фракций. Учитывая короткую продолжительность SBRT, применение ИТК продолжалось и во время лучевой терапии. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), а вторичными конечными точками были общая выживаемость (ОВ) и безопасность лечения.
В период с 4 мая 2018 г. по 20 декабря 2019 г. было включено 62 пациента, и, увы, исследование было закрыто досрочно с этими 62 из предполагаемых 72 пациентов из-за медленного набора. Зарегистрированные больные были случайным образом распределены для получения SBRT плюс EGFR-TKI (n=31) или только EGFR-TKI (n=31). Один пациент, который был рандомизирован в группу SBRT в комбинации с EGFR-TKI, отказался от SBRT во время лечения, и 61 пациент был включен в модифицированный анализ mITT. Таким образом, 30 больных рандомизированы в группу комбинации SBRT плюс EGFR-TKI и 31 пациент – в группу EGFR-TKI. По состоянию на дату окончания клинического исследования (14 февраля 2022 г.) медиана периода наблюдения составила 29,4 месяца. Медиана ВБП в группе EGFR-TKI и группе комбинации составила 9,0 мес. против 17,6 мес. (отношение рисков [HR] = 0,52, 95% доверительный интервал [95% CI] 0,31-0,89; P=0,016), а медиана общей выживаемости составила 23,2 мес. против 33,6 мес. (ОР [95% ДИ] 0,53 [0,30-0,95]; P=0,026). Ни в одной из групп не наблюдалось токсичности 3-й степени или выше, нежелательные явления 2-й степени составили 50% в группе EGFR-TKI + SBRT, в то время как в группе EGFR-TKI – 45,2% (рис.1).
Рисунок 1. ВБП и ОВ в группах только таргетной терапии или комбинации
В итоге добавление SBRT значительно отсрочило проявление приобретенной устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы EGFR и продлило ВБП и ОВ пациентов. Лучевая терапия только на первичный очаг, возможно, предпочтительнее облучения метастатических очагов. Данные этой работы схожи с результатами недавнего и более успешного исследования SYNDAS [2], подтверждая их. В SYNDAS большее количество пациентов (133) также были рандомизированы в группы ИТК или комбинации ИТК с лучевой терапией, и исследование было завершено раньше времени, продемонстрировав явные преимущества добавления облучения (рис.2). Медиана ВБП составила 12,5 мес. против 20,2 мес. для групп ИТК и комбинации (p<0,001) соответственно, а медиана ОВ – 17,4 мес. против 25,5 мес. (p<0,001) также в пользу комбинированного лечения.
Рисунок 2. ВБП и ОВ при использовании только ИТК или комбинации ИТК+ЛТ в исследовании SYNDAS [2].
При этом необходимо отметить, что дозы лучевой терапии в этих 2 исследованиях варьировали от 25 до 50 Гр за 5 фракций, что, тем не менее, давало преимущества в отдаленных результатах, предполагая, что даже «немного облучения» в комбинации с ИТК лучше, чем без облучения. Ряд экспертов полагает, что, учитывая низкую токсичность комбинации, в ряде случаев возможно и повысить дозы SBRT, если опухолевый очаг имеет «безопасное» расположение.
Для подтверждения полученных выводов, несомненно, необходимы дальнейшие исследования, но научное онкологическое сообщество уже с большим энтузиазмом восприняло результаты этих работ, расценив их как прорыв в лечении олигометастатического НМРЛ.
Источники:
