10.04.2023
Больные HER2-позитивным (HER2+) операбельным раком молочной железы (РМЖ) выигрывают от назначения анти-HER2 терапии в комбинации с химиотерапией адъювантно. Для больных с I стадией, у которых риск прогрессирования без проведения такой терапии варьировал от 5% до 30% по данным различных авторов, по результатам исследования APT была предложена комбинация паклитаксела и трастузумаба. Авторы посчитали возможным для этих больных использовать короткий (12 недель) курс монохимиотерапии паклитакселом, сохранив стандартное назначение трастузумаба в течение года. Такая комбинация продемонстрировала блестящие отдаленные результаты: 7-летняя выживаемость без рецидива (ВБР), которая оценивала частоту развития локорегионального инвазивного рецидива, отдаленных метастазов и смерть от РМЖ, составила 97,5%. Эти данные послужили основанием для рекомендации комбинации 12-недельного паклитаксела и одногодичного трастузумаба в качестве стандартной терапии больных с I стадией HER2+ РМЖ. В мартовском номере Lancet Oncology подводятся 10-летние итоги наблюдения за больными в исследовании APT, а также результаты выполненных трансляционных исследований.
Напомню, что после оперативного вмешательства в исследование APT включались больные с HER2+ РМЖ с наибольшим размером первичной опухоли ≤3 см (T1-2) и отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах (N0). Всем больным назначали паклитаксел в дозе 80 мг/м2 еженедельно 12 недель и трастузумаб в начальной дозе 4 мг/кг с последующим введением 2 мг/кг еженедельно в течение 12 недель. Последующие 40 недель трастузумаб продолжали вводить еженедельно или каждые 3 недели в дозе 6 мг/кг. Общая продолжительность введения трастузумаба составляла 52 недели. После окончания введения паклитаксела больным, которым была выполнена органосохранная операция, проводили адъювантную лучевую терапию, больным с положительными рецепторами стероидных гормонов назначали адъювантную гормонотерапию. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость, которая подразумевала развитие инвазивного ипсилатерального рецидива, ипсилатерального или контралатерального инвазивного РМЖ, отдаленных метастазов и смерть от любых причин. Поскольку профилактика развития вторичной опухоли и смерть от других причин не относятся к задачам адъювантной терапии, то в этой работе анализируется 10-летняя ВБР, то есть специфическая выживаемость, которая учитывает смерть только по причине рака молочной железы, и общая выживаемость. Согласно статистической гипотезе, это исследование II фазы будет позитивно, если 3-летняя безрецидивная инвазивная выживаемость составит 95% и более.
В исследовании лечение получало 406 больных со средним возрастом 55 лет, пременопауза зарегистрирована у 19% больных, размер первичной опухоли Т1 – у 91%, grade 3 – у 56%, позитивные рецепторы стероидных гормонов – у 67% больных. При медиане наблюдения 10,8 лет было зарегистрировано 31 событие касательно безрецидивной выживаемости: 6 ипсилатеральных рецидивов, 9 случаев контралатерального рака молочной железы (8 из них были HER2-негативными), 6 случаев отдаленного метастазирования и 10 смертей. Показатель 10-летней безрецидивной выживаемости составил 91,3%. Показатель 10-летней ВБР составил 96,3% (6 локорегиональных ипсилатеральных рецидивов, 6 случаев отдаленного метастазирования и 4 смерти от прогрессирования РМЖ). За время наблюдения умерло 19 больных, принимавших участие в исследовании, и показатель 10-летней общей выживаемости составил 94,3%. Из 19 умерших больных только у 4 причиной смерти был РМЖ, и показатель 10-летней специфичной выживаемости составил 98,8%.
В рамках этого исследования у 278 больных, у которых был доступен образец опухоли, был выполнен генетический тест PAM50, позволяющий определить генотип опухоли, и оценена ее лимфоцитарная инфильтрация TIL. PAM50 продемонстрировал существенную гетерогенность HER2 фенотипа: только 66% больных относились к HER2 обогащенному генотипу, у 6% был базальный генотип, у 13% и 14% больных – люминальный А и В генотипы соответственно. Больные с люминальным B демонстрировали наихудшую 10-летнюю ВБР – 88%, в то время как все другие генотипы – 98,7-100%. Характер экспрессии рецепторов стероидных гормонов не оказывал достоверного влияния на отдаленные результаты. Наличие TIL в опухоли (у 65% больных она была низкой – 10% и менее) не влияло на результаты лечения.
Исследование ATP является примером успешной деэскалации адъювантной системной терапии у больных с I стадией HER2+ РМЖ. Однако даже 12-недельный курс паклитаксела осложнился серьезной и длительной нейротоксичностью 2 и более степени у 23% больных, частота серьезных осложнений 3-4 зафиксирована у 25% пациенток. Достигнутые замечательные онкологические результаты стимулировали дальнейшие попытки деэскалации без потери эффективности. В рандомизированном исследовании ATEMPT 12-недельный курс T-DM1 (Кадсила) продемонстрировал равную противоопухолевую активность с комбинацией паклитаксела и трастузумаба (5-летняя инвазивная безрецидивная выживаемость 97%), но меньшую частоту нейротоксичности и лучшее качество жизни участников исследования. Однако финансовая токсичность Кадсилы стала барьером для ее широкого использования в этой популяции больных. Сейчас проводится исследование АTEMPT 2.0, в котором изучается 6-недельное введение Кадсилы. В нерандомизированном исследовании II фазы IRIS оценивается эффективность адъювантной химиотерапии (капецитабин или пероральный винорельбин) или эндокринотерапии в комбинации с трастузумабом. В исследовании ADEPT у больных с I стадией HER2+ РМЖ с наличием рецепторов стероидных гормонов использована комбинация эндокринотерапии совместно с двойной блокадой HER2 трастузумабом и пертузумабом. Будущие результаты этих исследований позволят сделать выбор оптимального по эффективности и токсичности метода проведения адъювантной терапии.
А до тех пор больным с клинической I стадией заболевания показано на первом этапе выполнение оперативного лечения. У части больных (в зависимости от тщательности проведенного дооперационного обследования) будет обнаружена опухоль больших размеров (T2 >3 cм) или наличие метастазов в лимфатических узлах (N1), и им следует назначить адъювантную терапию – предпочтительно комбинацию TCH (доцетаксел и циклофосфан каждые 3 недели 4 курса, трастузумаб в течение года). При N1 целесообразно рассмотреть возможность назначения двойной блокады. Для большинства же больных с подтвержденной морфологом I стадией следует провести 12-недельный курс паклитаксела и трастузумаба в течение года, как это было сделано в исследовании APT и закреплено клиническими рекомендациями RUSSCO и АОР.
Ключевые слова: рак молочной железы, HER2-позитивный, I стадия, адъювантная терапия.
Источник: Tolaney SM, Tarantino P, Graham N, et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer: final 10-year analysis of the open-label, single-arm, phase 2 APT trial. Lancet Oncol. 2023; 24: 273-85.
