14.03.2023
В феврале 2023 года прошел очередной конгресс по злокачественным опухолям мочеполовой системы Американского общества клинического онкологии (ASCO GU 2023). Вашему вниманию – краткий обзор примечательных исследований с данной конференции. Естественно, он не является всеобъемлющим – в целом конференция была на редкость богата на хорошие доклады. Здесь – про рак предстательной железы и герминогенные опухоли.
Хирургическое лечение при II стадии семиномы: промежуточный анализ исследования COTRIMS
Семиномные герминогенные опухоли – пример одной из наиболее прогностически благоприятных злокачественных опухолей человека, излечение возможно у 90% и более пациентов даже при распространенных стадиях заболевания. По этой причине внимание исследователей во многом переключилось на разработку менее токсичных подходов к лечению, направленных на максимальное сохранение качества жизни пациенток и минимизацию отдаленных негативных последствий терапии. В проспективном исследовании COTRIMS приняли участие 30 пациентов с IIA/IIB стадиями семиномы, которые ранее не получали химиотерапию или лучевую терапию; оценивалась эффективность выполнения «трафаретной» забрюшинной лимфаденэктомии. Пациенты с распространенной IIB или IIC стадиями семиномы исключались из исследования, равно как и пациенты с позитивными опухолевыми маркерами. При медиане наблюдения 29,4 мес. прогрессирование заболевания было отмечено у 2 (6,7%) пациентов, что меньше заложенного в статистическую гипотезу исследования 20%. Авторы работы отмечают высокую безопасность выполняемых хирургических вмешательств, в частности, развитие осложнений >3a степени не было отмечено ни у одного пациента [1].
Почему это интересно: возможность внедрения в практику менее токсичных подходов к лечению – очень ценная опция для пациентов с высокой вероятностью излечения, хотя очевидно, что хирургическое лечение и химиотерапия обладают совершенно различными спектрами отдаленных осложнений. Без рандомизированных исследований поставить точку в этом вопросе не получится. Еще один заслуживающий внимания аспект в этом исследовании – отсутствие опухолевого роста в удаленных лимфатических узлах у 2 (6,7%) пациентов, что подчеркивает важность корректной интерпретации радиографических находок, чтобы избежать ненужного лечения.
Обновленная классификация риска развития рецидива при I стадии семиномных герминогенных опухолей
Вопрос необходимости проведения адъювантной терапии при I стадии семиномы всегда вызывает некоторую головную боль у медицинских онкологов. С одной стороны, 1 курс карбоплатина не обладает доказанной отдаленной токсичностью и почти во всех случаях прекрасно переносится пациентами, с другой – зачем его проводить, если «почти наверняка» у пациента и так не будет рецидива, а если и будет – «почти наверняка» его получится вылечить.
В представленном многоцентровом исследовании была разработана новая прогностическая модель, предсказывающая риск прогрессирования при первой стадии семиномы. Разработанная модель основана на трех факторах, рутинно определяемых в клинической практике: размер опухоли, наличие лимфоваскулярной инвазии (LVI) и инвазии rete testis (RTI). В исследовании приняли участие 1016 пациентов с I стадией семиномы, с медианой наблюдения 7,7 лет; прогрессирование опухолевого процесса было зарегистрировано у 149 (14,7%) пациентов. Путем проведения многофакторного регрессионного анализа авторы смогли поделить всех пациентов на 3 группы риска развития рецидива заболевания, результаты – в таблице ниже [2].
| Группа риска | N пациентов | 5-летняя DFS |
|---|---|---|
Очень низкий риск:
|
998 (56,4%) | 92% (95% ДИ 89-94%) |
Низкий риск:
|
412 (41,3%) | 80% (76-84%) |
Очень высокий риск:
|
23 (2,3%) | 56% (34-73%) |
* LVI – лимфоваскулярная инвазия, RTI – инвазия rete testis, DFS – безрецидивная выживаемость.
Почему это интересно: выглядит как адекватный инструмент оценки риска прогрессирования при I стадии семиномы, превосходящий существующую модель. Адъювантная терапия важная для пациентов с очень высоким риском, явно не нужна при очень низком риске и может обсуждаться при низком риске – с учетом пожеланий пациента и возможности адекватного динамического наблюдения (читать как «с учетом комплаентности пациента»). Ограничения этого исследования – малое количество пациентов в группе высокого риска, и, безусловно, хотелось бы увидеть внешнюю валидацию модели.
KEYNOTE-921: пембролизумаб и доцетаксел при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы – рандомизированное исследование III фазы
Никогда раньше и вот опять – «неожиданно» негативное исследование, пембролизумаб провалился при раке предстательной железы. В исследование III фазы KEYNOTE-921 было включено 1030 предлеченнных пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 8,6 мес. в группе пембролизумаба и доцетаксела и 8,3 мес. в группе плацебо и доцетаксела (ОР 0,85; p=0,033), медиана общей выживаемости (ОВ) – 19,6 и 19,0 мес. соответственно (ОР 0,86; p=0,168). Так как в качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация ВБП и ОВ [3].
Почему это интересно: очередное негативное исследование по изучению роли иммунотерапии при заболевании, которое как будто бы и изначально не демонстрировало чувствительности к этому варианту воздействия. При этом небольшое увеличение медианы ВБП может свидетельствовать, что каким-то редким пациентам иммунотерапия все-таки помогает. Но в целом – «большая» 3 фаза, и все усилия напрасны. Как и деньги. Вероятно, возможности иммунотерапии вышли на плато, и пора прекратить ее исследования в неотобранных популяциях пациентов?
TALAPRO-2: талазопариб + энзалутамид при кастрационно-резистентном раке предстательной железы
Результаты плацебо-контролируемого исследования TALAPRO-2 продемонстрировали улучшение ВБП пациентов с КРРПЖ на фоне терапии комбинацией энзалутамида и талазопариба по сравнению с одним энзалутамидом. В исследование было включено 805 пациентов с общим статусом по шкале ECOG ≤1 балла, ранее получавших терапию доцетакселом или абиратероном. Рандомизация осуществлялась в группу энзалутамида 160 мг в сутки в сочетании с талазопарибом 0,5 мг/сутки или в группу энзалутамида в сочетании с плацебо.
По результатам исследования медиана радиографической ВБП не была достигнута в группе талазопариба и составила 21,9 мес. в группе плацебо (ОР 0,63; p<0,001). При этом преимущество применения талазопариба было отмечено вне зависимости от HRR-статуса опухоли, как среди пациентов с HRR-дефицитными (ОР 0,46; p=0,004), так и с HRR-профицитными опухолями (ОР 0,66; p=0,009). По другим конечным точкам, включая частоту объективного ответа, биохимического ответа, также было выявлено преимущество талазопариба. При этом частота нежелательных явлений 3-4 степени составила 71,9% и 40,6%, соответственно – практически двукратный рост частоты различных осложнений. Данные по общей выживаемости «незрелые» на момент анализа данных, однако явной тенденции к снижению риска смерти на фоне талазопариба не прослеживается (ОР 0,89; p=0,35) [4].
Почему это интересно: судя по отмеченным цифрам медианы ВБП, комбинация представляется эффективной – и токсичной, несмотря на то, что выбранная доза талазопариба была в два раза меньше, чем в исследованиях «монотерапии» этим препаратом. И включались-то в исследование только физически крепкие пациенты, которых не так много в реальной практике. Отсутствие улучшения общей выживаемости может стать критичным для этой комбинации, так как в первую очередь важно убедиться, что использование двух препаратов сразу будет более эффективным, чем их последовательное назначение. Отдельный аспект – как и в исследовании PROPEL (абиратерон + олапариб) мы не видим какой-либо роли для выполнения HRR-тестирования при раке предстательной железы. Плохой тест?
TRITON-3: рукапариб против доцетаксела или «новых» антиандрогенов при кастрационно-резистентном раке предстательной железы
В это исследование включались «отобранные» пациенты с наличием патогенных мутаций в генах BRCA1/2 или ATM, которые ранее не получали химиотерапию. Пациенты рандомизировались в группу рукапариба 600 мг 2 раза в сутки (n=270) или в контрольную группу (n=135), где допускалось проведение монотерапии доцетакселом, абиратероном или энзалутамидом – на выбор лечащего врача. Первичной конечной точкой исследования была ВБП, для которой ранее было продемонстрировано достоверное улучшение в группе рукапариба, сейчас же были доложены данные по промежуточному анализу ОВ (~60% зрелости данных). В подгруппе BRCA-мутированных пациентов медиана ОВ составила 24,3 мес. в группе рукапариба и 20,8 мес. в контрольной группе (ОР 0,81; p=0,208), медиана ВБП – 11,2 и 6,4 мес. соответственно (ОР 0,50; p<0,001). В общей популяции исследования медиана ОВ составила 23,6 и 20,9 мес. соответственно (ОР 0,94; p=0,670), медиана ВБП – 10,2 и 6,4 мес. соответственно (ОР 0,61; p=0,003) [5].
Почему это интересно: PARP-ингибиторы могут быть эффективны в монотерапии при КРРПЖ, по крайней мере – в отобранной по соответствующим биомаркерам популяции. Посмотрим, что будет дальше с показателями ОВ пациентов.
MAGNITUDE: нирапариб + абиратерон против абиратерона при HRR-позитивном КРРПЖ
И еще одно исследование по ингибиторам PARP – MAGNITUDE, рандомизированное исследование III фазы, в которое было включено 423 пациента с КРРПЖ с наличием патогенных мутаций в генах BRCA1/2 или мутациями в других генах «семейства» HRR (HRR+). В группу нирапариба с абиратероном было рандомизировано 212 пациентов, в группе плацебо с абиратероном – 211 пациентов. Медиана ВБП составила 16,7 и 13,7 мес. соответственно (ОР 0,76; p=0,028), преимущество было еще более выраженным среди BRCA-мутированных пациентов – медиана ВБП 19,5 и 10,9 мес. соответственно (ОР 0,55; p<0,001). Достоверных различий в общей выживаемости пациентов не было выявлено (среди всех пациентов – ОР 1,01; p=0,948; BRCA+ когорта – 0,88; p=0,551), но авторам очень хотелось эти различия найти. Кто ищет, тот всегда найдет, и в специально проведенном многофакторном анализе была отмечена тенденция к снижению риска смерти пациентов после устранения «дисбаланса» между группами (ОР 0,68; p=0,0793) [6].
Почему это интересно: еще одна комбинация на основе ингибиторов PARP демонстрирует эффективность среди отобранных пациентов. Ждем дальнейшие данные.
Источники:
