09.03.2023
В февральском номере журнала Journal of Thoracic Oncology были представлены обновленные результаты известного исследования PACIFIC-R [1]. Опираясь на данные PACIFIC [2], изменившего обычную тактику ведения больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии и определившего год консолидирующей терапии дурвалумабом после радикальной химиолучевой терапии нерезектабельного в качестве нового стандарта медицинской помощи, PACIFIC-R было направлено на оценку «реальных» результатов консолидирующей иммунотерапии в различных странах мира на основании данных участников, зарегистрированных по Программе раннего доступа (EAP). В программу было зачислено 1399 пациентов из 11 стран с морфологически подтвержденным нерезектабельным НМРЛ III стадии; анализ проведен на основании данных, полученных с сентября 2017 г. по декабрь 2018 г., средний период наблюдения составил 23,5 месяца. Первичными конечными точками были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) в реальной практике (rwPFS). Показатели выживаемости оценивались в представляющих интерес подгруппах, а нежелательные явления (НЯ) рассматривались как вторичные конечные точки.
Несмотря на осторожность в отношении перекрестных сравнений, результаты, тем не менее, впечатляют. Частота rwPFS через 2 года в PACIFIC-R была аналогична ВБП пациентов, включенных в PACIFIC за такой же срок, с медианой rwPFS 21,7 мес. (95% ДИ 19,1-24,5) в PACIFIC-R при медиане ВБП 17,2 мес. в PACIFIC в группе дурвалумаба (95% ДИ 13,1-23,9). На момент анализа медиана ОВ в PACIFIC-R достигнута не была, однако примерно 71,2% пациентов были живы спустя 24 месяца.
Данные PACIFIC-R действительно важны: они дают представление о вероятных результатах лечения тех ключевых групп больных, которые не подходили бы для участия в исследовании PACIFIC (например, пациенты со статусом ECOG 2 или прошедшие не одновременную, а последовательную химиолучевую терапию), но для которых консолидация дурвалумабом также может давать преимущества, тем самым потенциально расширяя масштабы консолидирующей иммунотерапии. Кроме того, терапия дурвалумабом свыше 1 года была разрешена во всех регионах, кроме Франции. PACIFIC-R также охватил более широкий круг пациентов с точки зрения возраста в группе дурвалумаба (PACIFIC-R: 26-88 лет; PACIFIC: 31-84 года), причем 21,2% включенных больных были в возрасте от 70 до 75 лет и 10% – в возрасте старше 75 лет.
PACIFIC-R продемонстрировал весьма благоприятные результаты у пациентов с неплоскоклеточным раком по сравнению с плоскоклеточным (медиана rwPFS 25,3 мес. против 14,6 мес. соответственно), со стадией IIIA по сравнению с IIIB или IIIC (медиана rwPFS 23,7 мес. по сравнению с 19,2 мес.) и PD-L1 экспрессией больше или равной 1% по сравнению с менее 1% (22,4 мес. против 15,6 мес.), аналогично данным PACIFIC. В результате последнего наблюдения программа раннего доступа была скорректирована с октября 2018 года: предпочтение отдавалось пациентам, опухоли которых имели PD-L1 ≥1%.
Анализ PACIFIC-R также подчеркивает растущую роль программы расширенного доступа, уже выходящей за рамки простого обеспечения доступа к лечению. Большинство EAP теперь интегрируют сбор доказательств в схемы возмещения расходов, предоставляя исследователям реальные данные о применимости лечения за пределами строгих рамок клинических испытаний и определении ключевых подгрупп, достойных дальнейшего изучения. Так, большее количество пациентов в PACIFIC-R, получавших последовательную ХЛТ, были в возрасте старше 70 лет (40,8% против 29,0%) и имели стадию IIIB или IIIC заболевания (61,7% против 50,7%). Эти данные отражают всем известные реалии: комплекс сопутствующих заболеваний пациента, проблемы с доступом к медицинской помощи и другие человеческие факторы, которые могут привести к тому, что пациенты не будут способны получать одновременную ХЛТ. Хотя rwPFS была численно выше среди тех, кто получил оХЛТ по сравнению с пХЛТ (медиана 23,7 мес. против 19,3 мес.), преимущества в rwPFS были обнаружены даже в группе пХЛТ, и это дает надежду, что такие пациенты могут получить реальный выигрыш от дурвалумаба. В продолжающемся исследовании PACIFIC-5 будет проведено проспективное сравнение консолидирующей терапии дурвалумабом после оХЛТ и пХЛТ.
Оптимальный промежуток времени от завершения ХЛТ до начала дурвалумаба также оставался неопределенным в исследовании PACIFIC-R, в отличие от PACIFIC, где введение препарата могло начаться в течение 14 дней после ХЛТ и позже, вплоть до 42 дней. В исследовании PACIFIC-R 1,2% пациентов начали дурвалумаб в течение 14 дней после ХЛТ, 30,1% – в течение 42 дней и 1% – более 6 месяцев после завершения ХЛТ. Медиана rwPFS была немного лучше у тех, кто начал дурвалумаб менее чем за 42 дня по сравнению с теми, кто получал его отсроченно (более чем через 42 дня после завершения ХЛТ) – 25,7 мес. против 20,8 мес.
Частота нежелательных явлений (НЯ) при применении дурвалумаба явилась другим критическим компонентом этого анализа: у 46,7% пациентов в PACIFIC-R отмечены НЯ в целом, при этом 16,5% испытывали НЯ, приведшие к прекращению лечения, 9,5% из которых были связаны с пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких. Эти результаты лучше, чем в PACIFIC, где 96,8% пациентов имели какие-либо осложнения, которые у 15,4% привели к прекращению лечения в группе дурвалумаба. Переносимость дурвалумаба в исследовании PACIFIC-R, таким образом, кажется обнадеживающей, но может также отражать менее строгие требования к сбору данных по НЯ в реальной практике.
Без сомнения, данные PACIFIC-R актуальны и показательны, но исследование также обнажает проблемы, где необходимо получить больше данных [3]. Во-первых, хотя программа раннего доступа допускала пациентов с ECOG PS 2, только 2% зарегистрированных имели ECOG 2 балла или даже ниже. Авторы признают отсутствие данных по статусу у 448 пациентов, поэтому делать значимые выводы об этой группе, к сожалению, невозможно. Во-вторых, пациенты в программе раннего доступа получали дозы лучевой терапии от 8 до 92 Гр (обязательная доза при оХЛТ в PACIFIC составляла 54-74 Гр, трое получили <54 Гр). Когорта пациентов в PACIFIC-R включала широкий круг тех больных, кто получал паллиативную лучевую терапию, и тех, кто получил дозы выше, чем предписано стандартами оХЛТ. Таким образом, вопрос об оптимальной дозе ЛТ, необходимой для получения положительного эффекта от последующей консолидации дурвалумабом при НМРЛ III стадии, также остается открытым. Интересно отметить, что rwPFS была лучше у пациентов, получавших цисплатин (24,4 мес.) по сравнению с карбоплатином (18,8 мес.) в PACIFIC-R. Поэтому PACIFIC-R, как и PACIFIC, пока не дает ответ, какой режим химиотерапии мог бы быть оптимальным, хотя данные весьма интересны. Наконец, первоначальный дизайн программы раннего доступа позволял продолжить приема дурвалумаба до прогрессирования заболевания, и средняя продолжительность приема составила 334,5 дня, то есть 11,0 месяцев. В частности, в PACIFIC-R 19,8% пациентов получали дурвалумаб более 12 месяцев, 4,2% получали его более 14 месяцев, 47,1% завершили прием на 11,9 месяца и по крайней мере один пациент получил 33+ месяца лечения (диапазон: 1-1029 дней). Это значительно расширяет временную шкалу анализа в PACIFIC-R и может исказить интерпретацию результатов, связанных со средней продолжительностью приема дурвалумаба в реальном мире. Эти данные снова подчеркивают открытый вопрос об оптимальной продолжительности консолидирующей иммунотерапии – вопрос, изучаемый в настоящее время исследованиями PACIFIC-6 и GEMSTONE-301.
В заключение можно сказать, что в отношении лечения местнораспространенного НМРЛ PACIFIC-R способствует пониманию эффективности подобного варианта терапии для нерезектабельной III стадии. Впереди оценка вклада неоадъювантной химиоиммунотерапии для пациентов с резектабельными опухолями III стадии (исследования NADIM2 и CheckMate 816). Кроме того, недавно опубликованные результаты исследования фазы 2 COAST показывают, что комбинация дурвалумаба с олеклумабом или монализумабом обеспечивает численно лучшую ВБП, чем дурвалумаб в отдельности, идентифицируя комбинации иммунотерапевтических препаратов как новую область, которая может поднять планку терапии для стадии III НМРЛ. Важно, что необходимо проделать дополнительную работу, чтобы уточнить тактику лечения III стадии НМРЛ на основе биологических свойств опухоли. Мы знаем, что пациенты с НМРЛ III стадии с мутацией EGFR вряд ли получат преимущество в выживаемости от дурвалумаба на основании данных PACIFIC. Роль дурвалумаба в онкоген-зависимых подгруппах НМРЛ III стадии пока остается малоизученной. Но в целом авторов PACIFIC-R можно поздравить с тем, что они продемонстрировали реальные преимущества консолидирующей терапии дурвалумабом при нерезектабельном НМРЛ III стадии в реальной практике, показав, как эта парадигма может быть применена, и подчеркнув еще раз ценность программ раннего доступа как для лечения, так и для исследований.
Источники:
