Новости онкологии «А вот был у меня случай…», или «Охотничьи записки» онкологов
27.02.2023
(К. Прутков)
Жуков Николай Владимирович
Руководитель отдела междисциплинарной онкологии ФГБУ «НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева», доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, член правления RUSSCO, доктор медицинских наук, профессор, Москва
Добрый день, дорогие коллеги. Продолжая цикл «охотничьих записок», я впервые (к стыду своему) задумался над смыслом этой фразы К. Пруткова, которая всегда мне казалась абсолютно понятной. Мне казалось, что не верить нужно обязательно надписи – ведь в клетке слон, значит надпись неверная. Но, выбрав для названия этого клинического случая данное высказывание, я понял, что смысл фразы гораздо глубже и ироничней. Она «действует в обе стороны» – глаза видят и надпись, и животное в клетке, а вот чему конкретно из того, что они видят, не верить, эта крылатая фраза совершенно не говорит. Это предстоит решать нам, обладателям тех самых глаз.
Итак, в сентябре прошлого года у меня зазвонил телефон. Это был один из сотрудников нашего Центра (не медик), у родственницы которого «случилась взрослая онкология». Увы, учитывая, что центр педиатрический, это мой «крест» как взрослого онколога в кругу педиатров и немедицинского персонала. У всех есть родственники, друзья, друзья друзей и просто знакомые, которые в силу гораздо более частой встречаемости опухолей у взрослых заболевают с завидной регулярностью… Но, если честно, я всегда рад помочь, так как если мы не будем помогать друг другу, это будет совсем уж плохой мир. Обращения поступают часто, но чаще всего бывает достаточно лишь дать «направление» к кому-то из коллег взрослых онкологов, посоветовать клинику или чуть «подправить» терапию – но это был другой случай (хотя сначала таким он не выглядел).
Речь шла о пациентке 67 лет, онкологический анамнез которой начался в 2016 году, когда ей была проведена тиреоидэктомия по поводу местнораспространенной опухоли щитовидной железы. Согласно морфологическому исследованию с ИГХ, речь шла о медуллярном раке щитовидной железы. К сожалению, в марте 2022 года (спустя 6 лет) болезнь рецидивировала, и в настоящий момент у пациентки были выявлены множественные метастатические очаги на плевре правого гемиторакса. Пациентка находилась в процессе терапии вандетанибом, который ей не очень помогал – очаги на плевре имели тенденцию к росту, при этом на фоне приема отмечалась потеря веса, выраженная артериальная гипертензия, выраженная астения. Смысл вопроса родственников заключался в следующем: что же еще можно сделать для лечения пациентки. И, собственно, ответ казался относительно очевидным – попытка перехода на альтернативный препарат (кабозантиниб), параллельное тестирование на мутацию RET и при позитивном результате – поиск возможности «достать» селективные RET-ингибиторы в случае неэффективности/токсичности попытки терапии кабозантинибом.
Но детальный анализ документации показал, что «на клетке была неправильная надпись». Только на протяжении всего лечения, к сожалению, никто в ней не усомнился. Итак, присланные медицинские документы были многочисленны, но достаточно скудны по содержанию. Они свидетельствовали о том, что пациентка находились одновременно под контролем государственной онкологической службы, частной клиники и эндокринолога, и, на первый взгляд, отражали вполне здравый «онкологический» подход. Как я сказал выше, в 2016 году было выявлено образование щитовидной железы, по поводу чего она была оперирована в частной клинике в объеме тиреоидэктомии и лимфодиссекции лимфоузлов шеи. Заключительный диагноз (после морфологического исследования с ИГХ) – медуллярный рак щитовидной железы T4N0M0. Судя по всему, местная распространенность болезни в пределах органа была столь велика, что патоморфологи даже не указали исходную локализацию процесса. Операция осложнилась эпизодом гипопаротиреоза, купировавшимся самостоятельно без потребности в хронической заместительной терапии. В послеоперационном периоде была проведена лучевая терапия. Пациентка была крайне «комплаентна», регулярно проходила все рекомендованные контрольные обследования, регулярно посещала эндокринолога для коррекции заместительной терапии. Однако в 2021 году было отмечено появление болей в спине. Как ни странно, первым на это обратил внимание эндокринолог, который в апреле 2022 года направил больную на КТ органов грудной клетки, где и были выявлены изменения по плевре. Была выполнена биопсия, и при морфологическом исследовании с ИГХ (мономорфная экспрессия хромогранина, синпатофизина, кальцитонина, вариабельная экспрессия TTF-1, фокальная CD 56, отсутствие экспрессии РЭА, MUM1, тироглобулина, кальретинина, CK 5/6, напсина А, СВ 45) был поставлен диагноз метастазов медуллярного рака щитовидной железы. Судя по спектру исследованных маркеров и тексту заключения ИГХ (полученный иммунопрофиль опухолевых клеток более характеризует медуллярную карциному), было видно, что у патолога возникали сомнения, но он трактовал их в сторону первоначального диагноза. Также у пациентки появились некие диссоциативно-когнитивные нарушения на фоне атеросклероза сосудов головного мозга, которые кочевали из выписки в выписку в качестве сопутствующего диагноза (что косвенно свидетельствовало о выраженности имеющихся изменений, но при этом каких-либо обследований, подтверждающих генез изменений, в выписках не содержалось). Итак, получив патоморфологическое подтверждение диагноза, доктора назначили абсолютно правильное для него лечение – вандетаниб, которое пациентка и стала получать с мая 2022 года. Но токсичность лечения оказалась ожидаемо высока (гипертензия, астения), а вот противоопухолевого эффекта, к сожалению, не последовало. В общем, вполне типичная история. Однако что-то меня в этой истории насторожило – а именно, что при диагнозе «медуллярный рак щитовидной железы» в выписках не содержалось информации об уровне кальцитонина и РЭА. При этом в одном из анализов, приведенных в эпикризе, я увидел значимое повышение кальция (3,7 ммоль/л при норме для локальной лаборатории 2,55 ммоль/л) и креатинина, и это при том, что у пациентки не было выявлено метастазов в кости и не описывалось болезней почек. Собственно, это и заставило меня запросить дополнительные анализы биохимический, уровень кальцитонина, РЭА и исследование других гормонов, если проводились. Как оказалось, все это было у пациентки на руках, все это видели все врачи, которые ее наблюдали (и онколог в государственной и частной клинике, и эндокринолог, и консультанты из федеральных клиник). И на самом деле правильный диагноз был написан в этих анализах крупными буквами – надо было лишь задуматься и понять, чему должны «верить глаза» – записи патоморфолога или клинической картине. Вот этот диагноз в виде анализа крови, взятого эндокринологом перед тем, как направить пациентку на КТ по поводу болей в спине (аналогичные анализы со схожими результатами были взяты и позже, уже в онкологическом учреждении). Надеюсь, что после такой преамбулы (а может и без нее) вы тоже легко поставите правильный диагноз нашей больной:
Правильно! У пациентки совсем не медуллярный рак щитовидной железы, для которого характерно повышение кальцитонина, а рак паращитовидной железы – повышен уровень ПТГ и кальция. И не противоопухолевая терапия ей нужна в данный конкретный момент, а экстренная коррекция уровня кальция, на жизнеугрожающий уровень которого и очевидные связанные с ним симптомы (почечная недостаточность, гипертензия и те самые загадочные диссоциативно-когнитивные нарушения) никто не обратил внимания. Было очевидно, что пациентка страдала не от объема опухолевой массы, который был весьма невелик, а именно от гиперкальциемии, которая представляла для нее непосредственную и весьма существенную проблему. Учитывая, что гиперкальциемий на заре своей онкологической карьеры я видел много, первые и быстрые рекомендации были просты: отменить вандетаниб (в связи с токсичностью и неэффективностью), обратиться в стационар для проведения гидратации, компенсации электролитного баланса, как можно скорее начать введение деносумаба (предпочтительно) или бисфосфонатов, если деносумаб недоступен. Ну и в плановом порядке отправить гистологические препараты на пересмотр в какую-нибудь федеральную клинику, снабдив в обязательном порядке сопроводительным письмом об уровне гормонов и кальция (чтобы наконец поставить правильный диагноз, а не посмотреть, а сможет ли очередной патолог сделать это, не имея описания клиники). Учитывая, что это была дистанционная консультация по документам, разумеется, я сопроводил это все обычной преамбулой о том, что это не может быть прямым руководством к действию/бездействию, а окончательное решение принимает лечащий врач, несущий всю ответственность и располагающий всей информацией о состоянии больной и т.д.
В отношении же лечения основного заболевания (рака паращитовидной железы) было сложнее. Честно признаюсь, это был первый рак паращитовидной железы, который я видел в своей жизни (но уверен, что большинство из вас не видели его вовсе), поэтому перед тем, как писать ответ с рекомендациями, я прочел, что же пишут по поводу этой крайне редкой болезни. Пришлось почитать. Увы, как оказалось, эффективных вариантов лечения этой опухоли не существует: она резистентна к химиотерапии и лучевой терапии, мишеней для таргетной терапии не содержит. Но по характеру течения в отношении накопления опухолевой массы заболевание весьма индолентно (что, собственно, наблюдалось и у нашей пациентки – время до рецидива более 5 лет, небольшой и клинический незначимый объем поражения). Основную проблему представляет гиперкальциемия, вызванная гиперсекрецией ПТГ, которая без адекватной коррекции и убивает большинство больных задолго до того, как опухолевый объем начинает представлять для них проблему. Поэтому основная задача в лечении этих больных – нормализация и поддержание уровня кальция. Что, собственно, на интуитивном уровне я и рекомендовал сделать.
Примерно через месяц пришло заключение от патологов из Санкт-Петербурга, куда были отправлены на пересмотр гистологические препараты с сопроводительным письмом о клинике и уровне гормонов. Без неожиданностей (для меня) в нем было написано – ну конечно же это рак паращитовидной железы, как можно было перепутать.
Ну и появились первые результаты лечения больной – стабилизация размеров опухолевых очагов, значимое соматическое улучшение, нормализация уровня кальция и креатинина, но при этом был отмечен выраженный рост уровня ПТГ, который даже «вылетел» за верхние границы, которые может определять анализатор. Но, собственно, это было ожидаемо – на фоне коррекции уровня кальция опухоль, сохранившая остатки «поведения» нормальной паращитовидной железы, по принципу обратной связи старалась этот уровень кальция поднять. Изо всех сил. Но мы справились и с этим, так как кроме привычных нам остеомодифицирующих агентов (деносумаб), которые были использованы для экстренной помощи больной при выраженной гиперкальциемии, при раке паращитовидных желез применяется особый класс препаратов – кальцимиметики, которые онкологам гораздо менее знакомы, поскольку чаще используются другими специалистами, борющимися с более частыми причинами гиперфункции паращитовидных желез (почечная недостаточность). Принцип действия этих препаратов – «обман» клеток паращитовидной железы, создающий у нее «иллюзию» избытка кальция. Препарат из этой группы – цинакальцет – и был назначен нашей пациентке, что привело к снижению уровня ПТГ.
Вот, собственно, почти и все. И, как обычно, в конце письмо от родственников: «Мама чувствует себя в ДИНАМИКЕ удовлетворительно: 1) восстановилась память и логика на 100 процентов, 2) стали гулять на улице уже по 40 минут, а раньше приходилось помогать встать с кровати, 3) стала лучше кушать, появился аппетит, 4) стала как и прежде много читать, пользуется свободно смартфоном, раньше не могла, смотрит телевизор, интересуется новостями, 5) больше стала следить за своей внешностью, 6) помогает на кухне, 7) меньше стала уставать».
Мораль: если патоморфолог написал один диагноз, а вы видите второй, необязательно, что прав патоморфолог. Хотя, конечно, крайне важно этот диагноз видеть, задумываясь о нестыковках и несоответствиях между имеющимся и настоящим диагнозом.
