Новости онкологии

18.01.2021

Рак молочной железы и COVID-19: уроки пандемии

Колядина Ирина Владимировна Колядина Ирина Владимировна
Профессор кафедры онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО на базе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского центра,
доктор медицинских наук,
Москва


Вот уже прошел год, как мы живем и работаем в новых условиях – в период пандемии новой коронавирусной инфекции. В конце декабря 2019 года, когда появились первые случаи COVID-19, никто и предположить не мог, какие масштабы распространения заболевания нас ожидают в дальнейшем. Пандемия СOVID-19 создала беспрецедентный вызов для системы здравоохранения, изменив алгоритм оказания специализированной помощи онкологическим пациентам во всем мире, в том числе и больным раком молочной железы (РМЖ).

В начале декабря 2020 года на крупной международной конференции SABCS-2020, посвященной диагностике и лечению рака молочной железы, отдельно обсуждались вопросы оказания специализированной помощи больным РМЖ в период пандемии COVID-19 и были проанализированы результаты работы онкологической службы всего мира в новых реалиях. Несколько сообщений было посвящено данному вопросу, из которых хочется отметить доклад A. Tang, посвященный анализу калифорнийской группы Kaiser Permanente Medical Group, в котором были показаны изменения в лечебно-диагностическом алгоритме у больных РМЖ, произошедшие с момента наступления пандемии; в качестве группы сравнения использовались данные за аналогичный период 2019 года. Автором показано, что выявление новых случаев РМЖ сократилось в период пандемии на 64% (в 2019 году – 703, за аналогичный период 2020 года – всего 250 новых случаев). Более того, в структуре новых случаев РМЖ в 2020 году стали преобладать пациенты с клиническими симптомами (78%), а доля скрининговых опухолей составила всего 22%, хотя годом ранее картина была иной (доля скрининговых опухолей – 62%, доля РМЖ с клиническими проявлениями – 37%), p<0,001. Отмечено существенное увеличение числа больных с карциномами размером ≥T1c (с 64% до 78%), пациенток с N1 статусом (с 18% до 24%), а также больных с метастатическим РМЖ (с 2% до 7%), p<0,001. При сравнении биологических подтипов опухолей, диагностированных в 2019 году и в 2020 году в период пандемии, был отмечен значимый рост агрессивных биологических подтипов (тройного негативного рака – с 10% до 16%, люминального HER2+ подтипа – с 9% до 13%) и сокращение доли люминальных HER2-негативных карцином с 76% до 66% (р=0,04), что не могло не отразиться на изменении в лечебных подходах. Доля пациенток с инициирующим хирургическим лечением снизилась на 12% (с 83% до 71%), увеличилось число больных, получающих химиотерапию (с 10% до 15%) или эндокринотерапию (с 0% до 5%) на первом этапе лечения. При этом произошло укорочение периода ожидания до операции (с 26 до 19 дней, p<0,001) и до начала химиотерапии (c 28 до 24 дней, р=0,03). Таким образом, в период пандемии COVID-19 изменился «портрет» пациентов с вновь диагностируемым РМЖ: отсутствие скрининговых мероприятий привело к сокращению активно выявленных новых случаев заболевания на 64%, а среди диагностированных случаев – к нарастанию более запущенных стадий с агрессивными биологическими подтипами рака, что отразилось на изменении стратегии лечения в сложных эпидемиологических условиях.

В докладе Felipe Andtade, представленном на конференции SABCS-2020, отражены изменения в программах скрининга РМЖ в Бразилии с начала пандемии. По сравнению с аналогичным периодом 2019 года, в Сан-Паулу отмечено драматическое снижение скрининговых мероприятий (на 64%) и уменьшение числа выполнения диагностических маммографий на 50% с начала 2020 года. Изменения в подходах к лечению отметили 69% маммологов Бразилии, прежде всего за счет сокращения числа операций на молочной железе (лампэктомий и мастэктомий) в 2020 году по сравнению с аналогичным периодом 2019 года; кроме того, изменился формат консультаций больных (с очного на дистанционный).

Значимые изменения в подходах к терапии больных РМЖ в Италии в период пандемии COVID-19 были отмечены G. Curigliano на конференции SABCS-2020. Среди европейских стран Италия пострадала от новой коронавирусной инфекции существенней других: к середине ноября в стране было зафиксировано около 1,5 миллиона заболевших и 53 тысячи умерших от COVID-19; причем смертность у больных с онкопатологией от коронавируса составила 16%. Однако при наличии сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, гипертония и сердечно-сосудистая патология, смертность от COVID-19 возрастала кратно. По данным итальянских коллег, оказание специализированной помощи онкологическим больным в условиях пандемии существенно изменилось. Так, согласно данным опроса 165 онкологов, вовлеченных в мультидисциплинарные команды по лечению больных раком молочной железы, изменения коснулись базовых режимов противоопухолевой терапии ранних и распространенных стадий заболевания. Значимо сократилось число пациентов РМЖ, получающих неоадъювантную терапию с паклитакселом в еженедельном режиме (с 93,9% до 68,5%) и антрациклин-содержащие дозоинтенсивные режимы химиотерапии (с 58,8% до 43%). Для больных с метастатической стадией итальянские онкологи стали реже использовать паклитаксел в еженедельном режиме в качестве первой линии терапии (41,8%; до пандемии – 53,9%) и существенно реже назначать CDK4/6 ингибиторы при люминальных карциномах (в 55,8% случаев; до пандемии – в 80%). Отмечено существенное сокращение визитов онкопациентов в лечебные учреждения для оценки эффективности терапии и для мониторинга токсичности, а также драматическое сокращение числа больных, включенных в клинические исследования.

Авторы всех сообщений, представленных на конференции SABCS-2020, подтвердили введение в своих странах специальных рекомендаций по диагностике и лечению РМЖ в условиях новой коронавирусной инфекции, а также селекцию больных для противоопухолевого лечения. Важное значение имели и меры, принятые в лечебных учреждениях всего мира по социальному дистанцированию и эпидемиологическому контролю (скрининг больных и медицинского персонала на наличие COVID-19, обязательное ношение масок для всех, тестирование пациентов перед любым противоопухолевым лечением на наличие SARS CoV-2, сокращение сроков пребывания больных в стационарах и ограничение визитов посетителей и родственников, а также переход к онлайн-консультациям специалистов). Выделение групп абсолютного приоритета в лечении РМЖ и принятые противоэпидемические мероприятия позволили сохранить эффективное лечение пациентам в период пандемии COVID-19.

Риск инфицирования новой коронавирусной инфекцией, развития тяжелых осложнений и смерти от COVID-19 высокий у пациентов с онкопатологией прежде всего за счет иммуносупрессии на фоне основного заболевания и активного противоопухолевого лечения. В августе 2020 года был представлен крупный популяционный анализ онкологов из Великобритании (www.thelancet.com/oncology), в котором убедительно доказано, что риск смерти от новой коронавирусной инфекции в 2 раза выше у больных, получающих химиотерапию, вне зависимости от возраста, пола и локализации опухоли.

Однако именно для больных РМЖ в группу абсолютного приоритета (лечение должно быть сохранено даже в условиях пандемии COVID-19) мировые онкологические сообщества относят практически все клинические ситуации, требующие назначения высокоэффективной противоопухолевой терапии. К абсолютному (высокому) приоритету отнесены: адъювантная/неоадъювантная химиотерапия тройного негативного и HER2+ РМЖ, анти-HER2 терапия в адъювантном, неоадъювантном режимах и при лечении метастатического заболевания, эндокринотерапия при гормоночувствительном раке (с овариальной супрессией – у больных в пременопаузе), а также ранние линии химиотерапии при распространенных формах, особенно в ситуации висцерального криза. Лечение больных, которым уже начата неоадъювантная/адъювантная химиотерапия, также относится к высокому приоритету. Кроме того, в группу абсолютного приоритета включены еще и новые постнеоадъювантные режимы при наличии остаточной опухоли: капецитабин – при тройном негативном РМЖ и T-DM1 – при резидуальном HER2+ РМЖ. Следует отметить, что большинство из перечисленных режимов ассоциировано с умеренным или высоким риском развития фебрильной нейтропении (ФН), что в совокупности с инфицированием COVID-19 может стать фатальным для больных, поэтому профилактика развития ФН становится не менее актуальной задачей в сложившейся эпидемиологической ситуации. Развитие нейтропении на фоне химиотерапии является предопределяющим фактором как для инфицирования SARS CoV-2, так и для тяжелого течения заболевания и риска смерти от инфекции. Именно поэтому онкологические сообщества внесли в рекомендации по оптимизации лечения в условиях пандемии активную первичную профилактику ФН гранулоцитарными колониестимулирующими факторами (Г-КСФ).

Традиционно Г-КСФ, используемые в течение 24-72 часов после химиотерапии и продолжающиеся до восстановления нейтрофилов к 7-14 дням, демонстрируют значительное снижение риска развития ФН. Профессиональные сообщества до 2020 года рекомендовали первичную профилактику нейтропении с помощью Г-КСФ при режимах химиотерапии с ≥20% риском развития ФН, а также у пациентов с промежуточным риском ФН (10-20%) при наличии отягощающих факторов. Пандемия COVID-19 стала тем самым дополнительным фактором риска для всех больных, получающих цитостатическую терапию. Именно поэтому онкологические сообщества поддержали активное профилактическое назначение Г-КСФ у больных, получающих режимы химиотерапии с промежуточным риском развития нейтропении (10-20%), а у пожилых больных с сопутствующими заболеваниями – и при режимах с низким риском развития фебрильной нейтропении.

Однако следует ограничить применение Г-КСФ для уже инфицированных COVID-19 больных и при развитии острого респираторного дистресс-синдрома ввиду увеличения выработки воспалительных цитокинов.

Профилактическое назначение Г-КСФ позволяет не только снизить риск развития ФН, но и сохранить дозоинтенсивность цитостатических агентов и необходимый интервал между курсами химиотерапии, что отражается на эффективности лечения и, как результат, на показателях выживаемости. Поэтому первичную профилактику ФН с помощью Г-КСФ онкологические сообщества отнесли к высокому приоритету в условиях пандемии. Так, NCCN считает одной из первостепенных задач профилактическое назначение Г-КСФ у больных, получающих химиотерапию с <20% вероятностью развития ФН безотносительно наличия сопутствующих факторов, для снижения риска развития нейтропении, риска инфицирования и тяжелого течения COVID-19. Рекомендации ESMO также активно поддерживают профилактическое назначение Г-КСФ у больных, получающих химиотерапию, для минимизации нейтропении, а также ограничивают применение дексаметазона как иммуносупрессивного препарата.

Эксперты RUSSCO подчеркивают, что онкологические пациенты, получающие химиотерапию, попадают в группу риска по тяжелому течению COVID-19, поэтому поддерживают расширение показаний для профилактического назначения Г-КСФ для пациентов с риском ФН более 10%, а также рассмотрение вопроса о назначении профилактической антибиотикотерапии. При назначении Г-КСФ предпочтение следует отдавать пегилированному филграстиму (пролонгированной форме филграстима), который вводится однократно после проведенного курса миелотоксичной терапии.

Рекомендации ведущих онкологических сообществ основаны на данных крупных исследований, которые подтверждают эффективность применения Г-КСФ для первичной профилактики ФН, что имеет важное стратегическое значение в период пандемии COVID-19. Относительный риск развития фебрильной нейтропении при применении Г-КСФ снижается на 49% (на 43% – при филграстиме, на 70% – при пегилированном филграстиме), что с одной стороны достоверно снижает вероятность развития тяжелых осложнений и смерти больных с онкопатологией, а с другой стороны – помогает сохранить коечный резерв отделений интенсивной терапии ввиду уменьшения числа больных с инфекционными осложнениями после проведения химиотерапии в такой сложной эпидемиологической ситуации. По данным метаанализа 5 исследований (K. Cooper и соавторы), пэгфилграстим эффективнее филграстима на 34% по показателю снижения частоты развития фебрильной нейтропении.

Пролонгированные формы филграстима имеют увеличенную молекулярную массу и большую длину молекулы, что способствует образованию «водного облака» вокруг модифицированной молекулы, предотвращая от фагоцитоза и обеспечивая более длительный период полувыведения. Пегилирование филграстима приводит к улучшению фармакокинетических свойств и увеличению периода полувыведения до 78 часов, что позволяет вводить препарат однократно после каждого курса химиотерапии. Согласно рекомендациям, введение филграстима следует проводить подкожно в дозе 5 мкг/кг/сутки ежедневно через 24-72 часа после окончания введения химиотерапии; пэгфилграстима – 6 мг (без учета веса) однократно подкожно не ранее, чем через 24 часа после курса ХТ; эмпэгфилграстима (Экстимия®) – 7,5 мг однократно подкожно не ранее, чем через 24 часа после курса химиотерапии. Кроме того, выведение пролонгированных форм филграстима (эмпэгфилграстима) регулируется по механизму обратной связи (рецептор-опосредованного протеолиза), что снижает риск гиперстимуляции миелопоэза и образование чрезмерного числа лейкоцитов.

Применение пролонгированных форм препаратов в период пандемии COVID-19 весьма оправдано, позволяет сократить длительность пребывания пациентов в стационаре, минимизировать посещение лечебных учреждений и контактов пациента с другими (потенциально инфицированными SARS-CoV-2 лицами), сокращает риск развития ФН, помогает сохранить дозоинтенсивность лечения и снижает риск смерти от инфекционных осложнений в такой сложной эпидемиологической ситуации.

Литература:

  1. Временные методические рекомендации Минздрава РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 8.1 (1.10.2020).
  2. World Health Organization (WHO). Clinical Management of Severe Acute Respiratory Infection When Novel Coronavirus (nCoV) Infection Is Suspected. Interim Guidance. Geneva: WHO; 2020. Available at https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severeacute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infectionis-suspected. Accessed: April 4, 2020.
  3. rosoncoweb.ru/news/COVID-19/2020/04/07-2/module.pdf.
  4. Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии по оказанию онкологической помощи в условиях пандемии COVID-19.
  5. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у онкологических больных. Серия изданий «Беседы о Болезни» под редакцией академика РАН Каприна А.Д. Москва, 2020 г.
  6. Recommendations for Prioritization, Treatment and Triage of Breast Cancer Patients During the COVID-19 Pandemic. The COVID-19 Pandemic Breast Cancer Consortium.
  7. ESMO management and treatment adapted recommendation in the COVID-19 era: Breast Cancer.
  8. sabcs.onlineeventpro.freeman.com/live-stream/19760169/SS2-Special-Session-Breast-Cancer-Care-During-COVID-19-How-Did-Patients-and-Clinicians-Respond---A-Global-Perspective.
  9. NCCN Hematopoietic Growth Factors Short – Term Recommendations Specific to Issues with COVID-19 (SARS-CoV-2), 2020.
  10. Green MD, Koelbl H, Baselga J, Galid A, Guillem V, Gascon P, Siena S, Lalisang RI, Samonigg H, Clemens MR, Zani V, Liang BC, Renwick J, Piccart MJ; International Pegfilgrastim 749 Study Group. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy Ann Oncol. 2003 Jan; 14(1): 29-35.
  11. Hurvitz et al, Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. 2018. 10.1016/S1470-2045(17)30716-2.
  12. Kuderer NM, et al. Cancer. 2006; 106: 2258-2266.
  13. Denduluri N, Lyman GH, Wang Y, et all. Chemotherapy Dose Intensity and Overall Survival Among Patients With Advanced Breast or Ovarian Cancer, Clinical Breast Cancer. 2018. doi: 10.1016/j.clbc.2018.02.003
  14. Leonard R, et al. A randomised trial of secondary prophylaxis using granulocyte colony-stimulating factor («SPROG» trial) for maintaining dose intensity of standard adjuvant chemotherapy for breast cancer by the Anglo-Celtic Cooperative Group and NCRN. Annals of Oncology. 2015, 00: 1-5. doi:10.1093/annonc/mdv389.
  15. Bondarenko I, Gladkov OA, Elsaesser R, Buchner A, Bias P. Efficacy and safety of lipegfilgrastim versus pegfilgrastim: a randomized, multicenter, active-control phase 3 trial in patients with breast cancer receiving doxorubicin/docetaxel chemotherapy. BMC Cancer. 2013 Aug 14; 13: 386. doi: 10.1186/1471-2407-13- 386.
  16. Lyman GH, et al., Annals of Oncology. 2013, 00: 1-10. doi:10.1093/annonc/mdt226.
  17. Под ред. академика РАН М.И. Давыдова., И.Б. Кононенко, А.В. Снеговой и др. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии. 3-е изд., перераб. и доп. М.: АБВ-пресс, 2019. 240 с.
  18. Сакаева Д.Д., Орлова Р.В., Шабаева М.М. Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначению колониестимулирующих факторов у онкологических больных. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С.521-530.
  19. Криворотько П.В., Бурдаева О.Н., Ничаева М.Н. и др. Эффективность и безопасность препарата Экстимия® (эмпэгфилграстим) у пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих миелосупрессивную химиотерапию: результаты двойного слепого сравнительного клинического исследования III фазы. Современная онкология. 2015; 17 (2): 45-52.
  20. Schippinger W, et al. Frequency of Febrile Neutropenia in Breast Cancer Patients Receiving Epirubicin and Docetaxel/Paclitaxel with Colony-Stimulating Growth Factors: A Comparison of Filgrastim or Lenograstim with Pegfilgrastim. Oncology. 2006; 70: 290-293. DOI: 10.1159/000094890.
  21. Cooper K, et all. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2011 Sep 23; 11: 404. doi: 10.1186/1471-2407-11-404.
  22. Cornes Paul, et al. Advances in therapy. 2018, 35.11: 1816-1829.

Статья предоставлена компанией Биокад. Публикуется в редакции авторов.