Новости онкологии

18.01.2021

Лучевая терапия рака предстательной железы с адъювантной андроген-депривационной терапией (АДТ) улучшает время без прогрессирования болезни по сравнению с неоадъювантной АДТ

По-прежнему нет ясности в отношении влияния последовательности АДТ и лучевой терапии на исходы рака простаты. Авторы крупного метаанализа, опубликованного в Журнале клинической онкологии (ASCO), оценили эффективность неоадъювантной и адъювантной АДТ на фоне лучевой терапии.

Для поиска использовались базы данных MEDLINE (1966-2018), Embase (1982-2018), ClinicalTrials.gov и материалы конференций (1990-2018), в которых были идентифицированы 2 рандомизированных исследования – Ottawa 0101 и NRG 9413 онкологической группы по лучевой терапии. В исследовании Ottawa 0101 пациенты рандомизировались в группы неоадъювантной/параллельной АДТ или адъювантной кратковременной АДТ после лучевой терапии. В исследовании 9413 с факториальным дизайном рандомизации 2×2 больные также распределялись в группы неоадъювантной/параллельной АДТ или адъювантной кратковременной АДТ. В настоящем метаанализе первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Медиана наблюдения составила 14,9 года. Всего было включено 1065 пациентов (531 в группу неоадъювантной терапии и 534 – в группу адъювантной терапии). ВБП была значительно лучше в группе адъювантного подхода (отношение рисков [HR] 1,25, P=0,01). Так, 15-летняя ВБП составила 29% и 36% соответственно.

Частота биохимических рецидивов (HR=1,37; P=0,002), частота отдаленных метастазов (HR=1,40; P=0,04) и выживаемость без метастазов (HR=1,17; P=0,050) также были лучше в случае адъювантной терапии.

Отличий в токсичности 3 степени и выше отмечено не было: например, частота нежелательных явлений со стороны органов ЖКТ составила 2% против 3% (P=0,33), а со стороны органов мочеполовой системы – 5% против 5% (P=0,76) в группе неоадъювантной и адъювантной терапии.

Авторы сделали вывод, что последовательность лучевая терапия – адъювантная АДТ представляется более эффективной по сравнению с последовательностью неоадъювантная АДТ и лучевая терапия у больных локализованным раком предстательной железы без какого-либо увеличения долгосрочной токсичности.

Источник: Daniel E Spratt, et al. J Clin Oncol. 2021 Jan 10; 39(2): 136-144.


Ссылки:

  1. Chang JY, Senan S, Paul MA, Mehran RJ, Louie AV, Balter P, Groen HJ, McRae SE, Widder J, Feng L, van den Borne BE, Munsell MF, Hurkmans C, Berry DA, van Werkhoven E, Kresl JJ, Dingemans AM, Dawood O, Haasbeek CJ, Carpenter LS, De Jaeger K, Komaki R, Slotman BJ, Smit EF, Roth JA. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol. 2015 Jun; 16(6): 630-7. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70168-3. Epub 2015 May 13.
  2. Theelen WSME, Chen D, Verma V, Hobbs BP, Peulen HMU, Aerts JGJV, Bahce I, Niemeijer ALN, Chang JY, de Groot PM, Nguyen QN, Comeaux NI, Simon GR, Skoulidis F, Lin SH, He K, Patel R, Heymach J, Baas P, Welsh JW. Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Respir Med. 2020 Oct 20: S2213-2600(20)30391-X. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30391-X. Epub ahead of print. PMID: 33096027.
  3. Malone S, Roy S, Eapen L, E C, MacRae R, Perry G, Bowen J, Samant R, Morgan S, Craig J, Malone K, Grimes S. Sequencing of Androgen-Deprivation Therapy With External-Beam Radiotherapy in Localized Prostate Cancer: A Phase III Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2020 Feb 20; 38(6): 593-601. doi: 10.1200/JCO.19.01904. Epub 2019 Dec 12.
  4. Roach M, Moughan J, Lawton CAF, Dicker AP, Zeitzer KL, Gore EM, Kwok Y, Seider MJ, Hsu IC, Hartford AC, Horwitz EM, Yamoah K, Jones CU, Michalski JM, Lee WR, Pisansky TM, Rabinovitch R, Rotman M, Pryzant RM, Kim HE, Thomas CR Jr, Shipley WU, Sandler HM. Sequence of hormonal therapy and radiotherapy field size in unfavourable, localised prostate cancer (NRG/RTOG 9413): long-term results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Nov; 19(11): 1504-1515. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30528-X.
  5. Ментальные нарушения у больных раком простаты на фоне радикального лечения. проф. Daniel Spratt, University of Michigan, США (rosoncoweb.ru/events/2020/11/11/video/).
  6. Spratt DE, Malone S, Roy S, Grimes S, Eapen L, Morgan SC, Malone J, Craig J, Dess RT, Jackson WC, Hartman HE, Kishan AU, Mehra R, Kaffenberger S, Morgan TM, Reichert ZR, Alumkal JJ, Michalski J, Lee WR, Pisansky TM, Feng FY, Shipley W, Sandler HM, Schipper MJ, Roach M 3rd, Sun Y, Lawton CAF. Prostate Radiotherapy With Adjuvant Androgen Deprivation Therapy (ADT) Improves Metastasis-Free Survival Compared to Neoadjuvant ADT: An Individual Patient Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2021 Jan 10; 39(2): 136-144. doi: 10.1200/JCO.20.02438. Epub 2020 Dec 4. PMID: 33275486.
  7. Zietman AL, Nakfoor BM, Prince EA, Gerweck LE. The effect of androgen deprivation and radiation therapy on an androgen-sensitive murine tumor: an in vitro and in vivo study. Cancer J Sci Am. 1997 Jan-Feb; 3(1): 31-6. PMID: 9072305.
  8. Granfors T, Damber JE, Bergh A, Landström M, Löfroth PO, Widmark A. Combined castration and fractionated radiotherapy in an experimental prostatic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Dec 1; 39(5): 1031-6. doi: 10.1016/s0360-3016(97)00559-2. PMID: 9392541.
  9. Kaminski JM, Hanlon AL, Joon DL, Meistrich M, Hachem P, Pollack A. Effect of sequencing of androgen deprivation and radiotherapy on prostate cancer growth. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Sep 1; 57(1): 24-8. doi: 10.1016/s0360-3016(03)00539-x. PMID: 12909211.

Комментарий эксперта

Тимур Митин Тимур Митин
Университет Здоровья и Науки Орегона, отделение радиационной медицины, член рабочей группы по разработке Практических рекомендаций RUSSCO, Портленд, США


В клинической онкологии встречаются ситуации, когда два негативных исследования в совокупности приводят к позитивному результату: минус на минус = плюс. В области лучевой терапии мы уже обсуждали прежде совокупный анализ [1] двух независимых незаконченных рандомизированных испытаний 3-й фазы – STARS и ROSEL, который был опубликован в журнале Lancet Oncology в 2015 году и показал улучшенную 3-летнюю общую выживаемость среди пациентов с 1-й стадией НМРЛ, рандомизированных на нехирургическое лечение (3-летняя общая выживаемость 95% у пациентов, рандомизированных на стереотаксическую аблативную ЛТ, против 79% у пациентов, рандомизированных на лобэктомию; HR 0,14; p=0,037). Несколько месяцев назад мы обсуждали на этих страницах объединенный анализ [2] двух негативных исследований по добавлению ЛТ к пембролизумабу у пациентов с мНМРЛ. В объединенном анализе была значительная и достоверная разница в медиане общей выживаемости (8,7 мес. против 19,2 мес.; HR 0,67; p=0,0004) при добавлении ЛТ. И в том, и в другом случае – совокупные анализы, если в них верить, должны были бы глобально поменять клинический подход и тактику лечения: пациентов с 1-й стадией НМРЛ более не оперировать, а пациентов с 4-й стадией НМРЛ отправлять сразу на ЛТ, как только назначается пембролизумаб. Для таких глобальных изменений в клинической практике нужны дополнительные проспективные исследования, которые убедят и радиотерапевтов, и хирургов, и медицинских онкологов. И главное, конечно, самих пациентов, за которыми остается последнее слово и выбор тактики лечения.

Что же касается последовательности АДТ и ЛТ при лечении локализованного рака предстательной железы – тут все должно быть намного проще. Рандомизированное исследование Ottawa 0101 было опубликовано в JCO в 2019 году [3]. 432 пациента с РПЖ получили 6 месяцев АДТ и были рандомизированы на стандартную дистанционную лучевую терапию на предстательную железу (76 Грей за 38 фракций) либо с самого начала АДТ (сочетанное-адъювантное лечение), либо через 4 месяца после начала АДТ (неоадъювантное-сочетанное лечение). 10-летняя выживаемость без биохимического рецидива была выше у пациентов, рандомизированных на сочетанное-адъювантное лечение (87,4% против 80,5%), но без статистической достоверности (p=0,10).

Очень схожую 7-процентную разницу в показателях 10-летней выживаемости без прогрессирования опубликовали авторы исследования RTOG 9413 в 2018 году в журнале Lancet Oncology [4]. Если сравнивать 317 пациентов, получивших ЛТ (70,2 Грей за 39 фракций) на предстательную железу до начала 4-месячного курса АДТ, и 316 пациентов, которые сначала получили 2 месяца АДТ, а потом ЛТ во время 3-го и 4-го месяца АДТ, то 10-летняя выживаемость без прогрессирования была 23,5% против 30,2% в пользу адъювантной АДТ.

Доктор Спратт, который выступал на Конгрессе RUSSCO в ноябре 2020 года [5], и ведущие эксперты по РПЖ в Северной Америке провели совокупный метаанализ [6] этих двух крупных исследований и установили, что 7-процентая разница между показателями 15-летней ВБП (29% против 36%) при большем количестве пациентов имеет статистическую достоверность (отношение рисков [HR] 1,25; P=0,01).

В США в большинстве центров до сего момента практиковалось неоадъювантное-сочетанное лечение. Это было связано с давно опубликованными доклиническими исследованиями (Zietman 1997 [7], Granfors, 1997 [8], Kaminski, 2003 [9]), на которых базировались потом все клинические протоколы в США. Такой подход легко было объяснить и для самого себя, и для пациента: «сначала опухоль станет меньше под воздействием АДТ, а затем ЛТ – при равных дозах – будет более эффективной». Честно говоря, такой подход был проще для врачей и пациентов – можно было бы не спешить, у радиотерапевтов было аж 2 месяца после начала АДТ, чтобы пригласить пациента на консультацию, потом провести предлучевую топометрическую подготовку и не спешить с оконтуриванием и началом лучевой терапии. Часто пациенты планировали свою жизнь – важные события, путешествия – в эти два месяца до начала ЛТ. Что ж, теперь нужно не зевать, а начинать лечение сразу, как мы привыкли с пациентами других нозологий – раком пищевода, легкого. При этом «теперь» – это не сегодня, а через несколько месяцев, когда все пациенты будут вакцинированы от коронавируса и визит в клинику лучевой терапии не будет для них потенциально опасным. Важно помнить, что в совокупном анализе др. Спратта и его команды после 15 лет наблюдения не было достоверной разницы в опухоль-специфической и общей выживаемости между двумя группами пациентов. Поэтому для 75-летнего пациента с локализованным раком предстательной железы среднего риска на сегодняшний день я бы порекомендовал начать с АДТ, получить вакцину от коронавируса и уже потом вернуться в клинику для прохождения курса лучевой терапии.