12.08.2019
В июне на сайте журнала Lancet в онлайн доступе появились две статьи, изучающие вопрос оптимальной продолжительности адъювантной терапии трастузумабом у больных операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2. Интересно, что, получив примерно одинаковые результаты лечения, авторы этих двух работ сделали противоположные по смыслу выводы.
Вопрос оптимальной продолжительности введения трастузумаба был основанием для горячих дискуссий 10-15 лет назад, что объяснялось высокой стоимостью препарата. По мере появления биоаналогов и последовавшего за этим снижения цен основанием сокращения сроков лечения по сравнению со стандартным одногодичным введением трастузумаба стала потенциальная кардиотоксичность. Предложенный финскими онкологами короткий 9-недельный курс введения трастузумаба не смог доказать своей равной эффективности с одногодичным введением по результатам двух рандомизированных исследований [1-3]. Следующим шагом была логичная попытка сокращения продолжительности введения трастузумаба с 12 до 6 месяцев. Решению этой задачи и посвящены опубликованные в Lancet финальные результаты французского исследования PERSEPHONE и английского исследования PHARE.
В рандомизированное исследование PERSEPHONE включались больные операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2, которым после выполнения операции была показана адъювантная химиотерапия с одновременным или последовательным назначением трастузумаба в течение 6 или 12 месяцев в стандартной дозе 6 мг/кг каждые 3 недели [4]. Статистическая гипотеза этого исследования предполагала нехудшую эффективность (non-inferiority) короткого и длинного введения трастузумаба, о чем свидетельствует абсолютная разница в 4-летней безрецидивной выживаемости не более 3% (83% для короткого и 80% для длинного). Это соответствует увеличению относительного риска (HR) прогрессирования на 32% и требует, чтобы границы его доверительного интервала не выходили за 1,32.
За период 2006-2010 годы в исследование было включено, рандомизировано и пролечено 3380 больных с учетом таких стратификационных факторов, как наличие или отсутствие рецепторов эстрогенов в опухоли, режим химиотерапии (антрациклины, таксаны или их комбинации), характер химиотерапии (предоперационная, адъювантная) и сочетание химиотерапии и трастузумаба (последовательное, одновременное). Рецепторы эстрогенов в опухоли были положительными у 69% больных, режимы на основе антрациклинов или их комбинации с таксанами были назначены 90% пациентов, в 85% и 53% случаев было проведено адъювантное лечение и последовательное назначение химиотерапии и трастузумаба соответственно. У 58% и 47% больных, включенных в исследование, отсутствовали метастазы в региональные лимфоузлы (N0) и размеры первичной опухоли не превышали 2 см (Т1) соответственно. Среди больных, включенных в исследование, 93% закончили 12-месячный цикл лечения и 95% –
При медиане наблюдения 5,4 года 4-летняя безрецидивная выживаемость составила в группах 12- и 6-месячного лечения 89,8% и 89,4%. Это соответствует увеличению относительного риска прогрессирования на 7% (HR=1,07) и 95% доверительному интервалу 0,93-1,24. Полученные данные подтверждают гипотезу о не худшей эффективности короткого курса трастузумаба по сравнению с длинным. Данные общей продолжительности жизни также свидетельствуют в пользу не худшей эффективности короткого курса: 4-летняя общая выживаемость составила 94,8% для 12 месяцев и 93,8% для 6 месяцев введения трастузумаба. При подгрупповом анализе выигрыш от более длинного курса лечения трастузумабом отмечен у больных, получавших одновременное назначение химиотерапии и трастузумаба. Возможно, объяснением этому служит большая частота метастазов в региональные лимфоузлы (53% против 33%) и размеры первичной опухоли более 2 см (55% против 47%) при одновременном назначении химиотерапии и трастузумаба по сравнению с последовательным. Во всех других случаях не отмечено разницы в эффективности короткого и длительного курсов трастузумаба. Более короткий курс лечения трастузумабом сочетался меньшей частотой серьезных побочных эффектов (19% против 24%) и эпизодов кардиотоксичности (3% против 8%).
В исследование PHARE включались больные операбельным раком молочной железы, которым было показано проведение адъювантной химиотерапии (не менее 4 курсов) с назначением назначали трастузумаба в течение 6 или 12 месяцев [5]. Рандомизация проводилась с учетом стратификационных факторов: последовательное или одновременное назначение химиотерапии и трастузумаба, наличие рецепторов эстрогенов. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость. Статистическая гипотеза предполагала, что короткий курс трастузумаба не хуже продленного (non-inferiority), о чем должна свидетельствовать разница в 2-летней безрецидивной выживаемости не более 2% (85% при длительном и 83% при коротком курсе трастузумаба). Это соответствует увеличению относительного риска (HR) прогрессирования на 15% и требует, чтобы границы его доверительного интервала не выходили за 1,15.
В исследование было включено 3380 больных с медианой возраста 54 года, отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы у 54% и размером первичной опухоли менее 2 см у 43%. Наличие рецепторов эстрогенов и/или прогестерона диагностировано у 61% больных, комбинация антрациклинов и таксанов была назначена в 73% случаев и одновременное назначение химиотерапии и трастузумаба использовалось в 57% случаев.
При медиане наблюдения 7,5 года 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 86,2% и 84,2% для 12 и 6 месяцев лечения трастузумаба, что соответствует увеличению относительного риска прогрессирования на 8% (HR=1,08) и 95% доверительному интервалу 0,93-1,25. В связи с выходом верхней границы доверительного интервала за пределы 1,15 данное исследование не подтвердило гипотезу о нехудшей эффективности короткого введения трастузумаба по сравнению с длинным. Кривые общей выживаемости свидетельствуют об увеличении относительного риска смерти на 13% больных, получавших короткий курс трастузумаба. При подгрупповом анализе ни в одной подгруппе не отмечено статистически значимого преимущество короткого или длинного введения трастузумаба. Частота серьезной кардиотоксичности составила 5,7% и 1,9% в группе продленного и короткого введения трастузумаба.
В обоих исследованиях получено незначительное увеличение (на 7% в исследовании PERSEPHONE и на 8% в исследовании PHARE) относительного риска прогрессирования. Разница в противоположных выводах этих двух исследований определяется разными статистическими гипотезами. Если бы в исследовании PHARE использовали статистическую гипотезу исследования PERSEPHONE, то также был бы сделан вывод о нехудшей эффективности короткого курса лечения трастузумабом по сравнению с длинным. И наоборот.
Как же нам интерпретировать полученные результаты? Очевидно, что разница в эффективности 6- и 12-месячного лечения трастузумаба незначительна. С учетом большей доступности трастузумаба следует и дальше следовать рекомендации проведения 12-месячного введения трастузумаба. Вместе с тем, у больных со сниженной функцией сердца сокращение продолжительности введения потенциально кардиотоксичного трастузумаба уменьшит риск развития сердечной недостаточности без серьезного повышения риска прогрессирования. При дефиците трастузумаба, который еще порой встречается в нашей стране, следует стремиться провести как минимум
Литература:
