14.06.2019
В лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы (мГЧРПЖ) продолжается революция. Абиратерон и доцетаксел являются стандартными вариантами лечения для пациентов с мГЧРПЖ. В исследовании CHAARTED было продемонстрировано, что доцетаксел в комбинации с андрогендепривационной терапией (АДТ) увеличивал общую выживаемость по сравнению только с АДТ. При медиане наблюдения в 53,7 месяца общая выживаемость (ОВ) составила 57,6 месяца в группе химиогормональной терапии и 47,2 месяца в группе только с АДТ [1]. В группе пациентов с большим объемом метастатического поражения разница была наиболее выраженной: медиана ОВ составила 51,2 месяца при комбинированном лечении по сравнению с 34,4 месяца только с АДТ (HR 0,63; 95% CI 0,50-0,79). Не было выявлено достоверной разницы в ОВ при малом объеме метастатического поражения.
Что касается абиратерона, то в двух исследованиях LATITUDE и STAMPEDE было предоставлено достаточно доказательств преимущества общей выживаемости комбинации абиратерона с АДТ и преднизолоном по сравнению только с АДТ. В исследовании LATITUDE после медианы наблюдения в 51,8 месяца медиана ОВ с абиратероном составила 53,3 месяца по сравнению с 36,5 месяца в группе только с АДТ (HR 0,66). В исследовании STAMPEDE было продемонстрированоувеличение ОВ как при большом, так и при малом объеме метастатического поражения, эти данные были представлены на конгрессе ESMO в 2018 году (HR 0,64; p=0,034) [2, 3]. Однако ни одно из этих исследований не сравнивало экспериментальную группу с АДТ в сочетании с нестероидными антиандрогенами (НСАА) 1 поколения (бикалутамид, нилутамид или флутамид). Кроме того, в исследованиях с абиратероном пациентам не проводилась предварительная химиотерапия доцетакселом.
Согласно промежуточным результатам исследования III фазы ENZAMET, энзалутамид статистически достоверно увеличивал время до прогрессирования (ВБП) и ОВ при раннем добавлении к стандартной терапии при мГЧРПЖ. Из 1125 пациентов, включенных в исследование, 503 получали дополнительно раннюю химиотерапию доцетакселом, а 622 не получали доцетаксел. При медиане наблюдения 34 месяца общая выживаемость (первичная конечная точка) была выше при применении энзалутамида (HR 0,67; 95% CI 0,52-0,86). Таким образом, отмечалось снижение риска смерти на 33% по сравнению с контрольной группой. В целом, через 3 года наблюдения 80% пациентов, которые получали энзалутамид наряду с андрогендепривационной терапией и с ранним назначением доцетаксела или без него, были живы по сравнению с 72% пациентов, которые получали любой НСАА (p=0,002). В группе с большим объемом метастатического поражения (588 пациентов) 71% выживших получали энзалутамид, а 64% выживших принимали НСАА. Среди 537 мужчин с малым объемом метастатического поражения ОВ составила 90% и 82% соответственно для тех, кто получал энзалутамид или НСАА. Увеличение ОВ при использовании энзалутамида было наибольшим у пациентов, не получавших доцетаксел (83% против 70% для энзалутамида или НСАА). При малом объеме метастатического поражения энзалутамид увеличивал ОВ, а в случае раннего использования доцетаксела показатели ОВ достоверно не различались. Также энзалутамид достоверно увеличивал время до клинической прогрессии заболевания (HR 0,40; 95% CI 0,33-0,49), с 60% снижением риска смерти или прогрессии по сравнению с НСАА. Преимущество в отношении клинической прогрессии наблюдалось во всех подгруппах пациентов, независимо от объема метастатического поражения или раннего применения доцетаксела. Частота серьезных нежелательных явлений была выше (42%) с энзалутамидом, чем с НСАА (34%), а при добавлении доцетаксела было зарегистрировано больше токсичности, связанной с доцетакселом. Частота выбывания из-за побочных явлений была низкой (6% энзалутамид, 3% НСАА). Через 3 года 64% мужчин, которым был назначен энзалутамид, все еще получали терапию по сравнению с 36% пациентов, получавших НСАА [4].
В исследовании III фазы TITAN апалутамид, еще один мощный антагонист андрогенных рецепторов (АР), сходный по механизму действия с энзалутамидом, предотвращающий ядерную транслокацию АР и транскрипцию генов-мишеней АР, изучался у пациентов с мГЧРПЖ. Всего было рандомизировано 525 пациентов в группу апалутамида и 527 для плацебо. Средний возраст составил 68 лет, 8% ранее получали лечение по поводу локализованного заболевания, а 11% – доцетаксел. Что касается степени распространенности метастазов, то 63% имели заболевание с большим, а 37% – с малым объемом метастатического поражения. При медиане наблюдения 22,6 месяца 66% пациентов, принимавших апалутамид, и 46% пациентов, получавших плацебо, оставались на лечении. Исследование показало, что, во-первых, применение апалутамида статически достоверно увеличивало радиологическую (р) ВБП (HR 0,48; 95% CI 0,39-0,60), с 52% снижением риска смерти или рВБП. Важно отметить, что это преимущество наблюдалось во всех проанализированных подгруппах. Медиана рВБП не была достигнута в группе апалутамида и составила 22,1 месяца в группе плацебо. Во-вторых, апалутамид достоверно улучшил ОВ (HR 0,67; 95% CI 0,51-0,89) с уменьшением риска смерти на 33%. При этом в подгруппах больных с ранним использованием доцетаксела (58 и 55 пациентов соответственно) достоверных различий ОВ между апалутамидом и плацебо получено не было (HR 0,47; 95% CI 0,22-1,01). Время до начала цитотоксической химиотерапии было достоверно улучшено при применении апалутамида (HR 0,39; 95% CI 0,27-0,56). Не было получено достоверных различий во времени до начала постоянного применения опиоидов или времени до развития костных осложнений. Апалутамид также уменьшал время до прогрессирования по ПСА и увеличивал выживаемость без прогрессирования. Частота нежелательных явлений 3/4 степени (42% апалутамид, 41% плацебо) была сопоставимой, а прекращение лечения из-за побочных эффектов (8% апалутамид, 5% плацебо) было низким. Основываясь на этих результатах, независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал расслепить исследование, чтобы позволить пациентам, получавшим плацебо, принимать апалутамид [5].
В настоящее время существует два одобренных FDA метода системной терапии при мГЧРПЖ: химиотерапия доцетакселом и абиратерон. Энзалутамид и апалутамид, учитывая представленные новые данные во время конгресса ASCO, а также результаты исследования ARCHES, которые были доложены на симпозиуме GU ASCO 2019 [6], скорее всего, скоро расширят возможности терапии пациентов с мГЧРПЖ. Выбор того, с какой терапии начинать, является сложным и требует учета уникальных профилей побочных эффектов каждогоиз видов терапии, а также сопутствующих заболеваний пациента.
Одобренных комбинаций препаратов при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ) пока не будет. Передача сигналов АР является важным механизмом роста при мКРРПЖ, обеспечивая обоснование для лечения ингибиторами оси андрогенной регуляции, такими как энзалутамид и абиратерон плюс преднизон. Обоснование комбинированной терапии включало то, что оба варианта лечения, каждый из которых продлевает жизнь пациентам с мКРРПЖ, должны были совместно усиливать терапевтический эффект. Механизмы резистентности к энзалутамиду включают активацию внутриопухолевого биосинтеза андрогенов, а механизмы устойчивости к абиратерону повышенную экспрессию АР. Воздействие энзалутамида на АР приводит к компенсаторной аутокринной и паракринной андрогенной стимуляции. Следовательно, использование энзалутамида с ингибитором биосинтеза андрогенов абиратероном и преднизоном для ослабления этих механизмов резистентности может улучшить клинические результаты по сравнению с одним энзалутамидом.
Michael J. Morris et al. представили результаты исследования III фазы Alliance A031201, посвященные изучению энзалутамида в сравнении с комбинацией энзалутамида, абиратерона и преднизона при мКРРПЖ [7]. Гипотеза авторов состояла в том, что комбинированная терапия будет взаимно предупреждать развитие резистентности и увеличивать выживаемость. В это исследование включались пациенты с мКРРПЖ, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 на прием энзалутамида или энзалутамида/абиратерона в стандартных дозах, одобренных FDA. Рандомизация была стратифицирована по предшествующей химиотерапии и группам прогностического риска по Halabi. Всего было рандомизировано 1311 мужчин, в том числе 657 в группу энзалутамида и 654 в группу энзалутамида/абиратерона. На момент анализа 45,8% пациентов были живы, а у 34,4% пациентов прогрессирование не наблюдалось. Медиана ОВ для группы энзалутамида составила 32,5 месяца (95% CI 30,4-35,4) и 34,2 месяца (95% CI 31,8-37,5) для энзалутамида/абиратерона (HR 0,90; 95% CI 0,78-1,05; р=0,53).
Медиана рВБП составила 25,2 месяца (95% CI 22,6-27,3) для энзалутамида/абиратерона по сравнению с 20,7 месяца (95% CI 19,3-22,5) для энзалутамида, демонстрируя статистически достоверное улучшение в пользу энзалутамида/абиратерона (HR 0,85; 95% CI 0,74-0,97). Не было разницы в показателях степени снижения уровня ПСА на 50% и выше (80% против 76,5%). Побочные эффекты 3-5 степени (все пациенты) составили 55,6% для энзалутамида и 68,8% для энзалутамида/абиратерона. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений произошло у 5% и 12% у пациентов, получавших энзалутамид и энзалутамид/абиратерон соответственно. Таким образом, добавление абиратерона к энзалутамиду не увеличивало общую выживаемость при мКРРПЖ, комбинация приводила к большему количеству нежелательных явлений, текущий стандарт терапии при мКРРПЖ по результатам этого исследованием изменен не будет.
Оптимальное ведение пациентов с плохим прогнозом при мКРРПЖ до сих пор четко не определено. Плохие характеристики включают метастазы в печень, быстрое развитие устойчивости к кастрационной терапии (длительность ответа на АДТ менее 12 мес.) и другие клинические/лабораторные параметры. Консенсусное мнение состоит в поддержке применения химиотерапии перед лечением, направленным на андрогенную ось регуляции [8]. Молекулярные биомаркеры, связанные с плохим прогнозом мКРРПЖ, были идентифицированы, но их полезность для определения тактики лечения остается неподтвержденной. Эти маркеры включают внеклеточную концентрацию опухолевой ДНК, сплайс-варианты АР, амплификацию и перестройки АР, изменения в TP53, генах репарации ДНК и путь PTEN/PI3K/AKT.
Kim N. Chi et al. представили результаты исследования II фазы, в котором оценивалась эффективность кабазитаксела, абиратерона или энзалутамида у пациентов мКРРПЖ с плохим прогнозом [9]. Плохой прогноз для этого исследования был определен как метастазы в печень, ранняя кастрационная резистентность (<12 месяцев от начала АДТ) и/или >3 из 6 плохих прогностических критериев: ЛДГ > верхней границы нормы, ECOG 2, наличие висцеральных метастазов, альбумин <4 г/дл, щелочная фосфатаза > верхней границы нормы, <36 месяцев от начала АДТ. Пациенты были рандомизированы для получения кабазитаксела (группа A) или новых антиандрогенных препаратов (группа B, абиратерон или энзалутамид по выбору исследователя) с перекрестным переходом при прогрессировании. Основной целью было определить частоту клинического эффекта (определяемого как снижение уровня ПСА ≥50%, объективный ответ или стабилизация ≥12 недель). Было рандомизировано 95 пациентов (группа A: 45, группа B: 50), из которых 18% имели метастазы в печени, 88% – раннее развитие кастрационной резистентности, а 30% – >3 из 6 неблагоприятных прогностических критериев. Из всех пациентов 52% ранее получали химиотерапию доцетакселом. Больные, получавшие кабазитаксел, имели более высокий клинический эффект (88%) по сравнению с пациентами, получавшими абиратерон или энзалутамид (70%; р=0,043). ПСА ответ на лечение в первой линии был сопоставим между двумя группами. Не было различий между группами по времени до ПСА прогрессии в первой линии (HR 0,94; 95% CI 0,57-1,56): Кроме того, не было разницы в общей выживаемости после корректировки в мультипараметрической модели (HR 0,77; 95% CI 0,41-1,44): исходная фракция свободно циркулирующей ДНК >15% (медиана) была связана с более короткой ВБП в 1-й линии терапии (медиана 2,8 против 8,4 месяца; HR 2,54; р<0,001) и общей выживаемостью (медиана 14,0 против 38,7 месяца; HR 2,64; р=0,001). Кроме того, изменения в свободно циркулирующем ДНК в АР, TP53, пути PI3K, RB1 и репарации ДНК были обнаружены у 53%, 45%, 31%, 23% и 21% пациентов соответственно. Более короткое отсутствие прогрессии и общая выживаемость были связаны с ростом экспрессии АР (HR 2,57; 95% CI 1,63-4,06; HR 3,59; 95% CI 1,9-6,69 соответственно) и дефектами TP53 (HR 2,62; 95% CI 1,65-4,15; HR 3,33; 95% CI 1,8-6,14 соответственно). Пациенты с сопутствующими дефектами в TP53 и RB1 имели тенденцию к худшей ВБП и ОВ, чем пациенты с одним только дефектом TP53. В заключении авторы резюмируют, что при использовании кабазитаксела был отмечен более высокий уровень клинической пользы по сравнению с абиратероном или энзалутамидом, но, несмотря на это, уместна стратегия назначения как химиотерапии, так и препаратов, воздействующих на андрогенный рецептор, в качестве лечения при плохом прогнозе мКРРПЖ.
Олапариб продемонстрировал противоопухолевую активность у ранее леченых пациентов с мКРРПЖ с дефектами гена репарации повреждения ДНК (DDR), причем опухоли, связанные с дефектами в BRCA1/2, оказались наиболее чувствительными. В исследование II фазы TOPARP-B было включено 98 пациентов с мКРРПЖ, которые прогрессировали после ≥1 линии химиотерапии на основе таксанов. Все больные подвергались секвенированию опухолевой ткани и признавались приемлемыми для исследования при обнаружении DDR [10]. Пациенты были рандомизированы для приема олапариба по 400 мг или 300 мг два раза в день с целью исключения ≤30% частоты объективного ответа (ЧОО) в любой из групп. Всего 92 пациента лечились и оценивались по первичной конечной точке (70 по RECIST; 89 по снижению уровня ПСА 50%; 55 по циркулирующим опухолевым клеткам (ЦОК)). Все пациенты ранее прогрессировали на АДТ, 99% получали доцетаксел, 90% – абиратерон/энзалутамид, 38% – кабазитаксел. ЧОО составила 54% (95% CI 39-69%, это соответствовало пороговому значению для первичной конечной точки) в когорте 400 мг и 37% (95% CI 23-53%) в когорте 300 мг. При медиане наблюдения 17,6 месяца ВБП составила 5,4 месяца. Анализ подгрупп по выявленному измененному гену показал, что ЧОО для BRCA1/2 составляет 83% (ВБП 8,1 мес.), PALB2 – 57% (ВБП 5,3 мес.), ATM – 37% (ВБП 6,1 мес.), CDK12 – 25% (ВБП 2,9 мес.) и для других [ATRX, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCM, RAD50, WRN] – 20% (БПВ 2,8 мес.). Самые высокие показатели ответа ПСА 50% отмечались в подгруппах BRCA1/2 (77%) и PALB2 (67%). Среди пациентов, получавших дозу 300 мг, в 12,2% снижалась доза препарата, в то время как 26,7% прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Среди пациентов, получавших дозу 400 мг, снижение дозы было в 36,7% случаев, в то время как 10,4% прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Таким образом, было продемонстрировано, что олапариб обладает противоопухолевой активностью при мКРРПЖ при наличии изменений в генах репарации повреждений ДНК. Тип генной аберрации имеет значение: ЧОО и ВБП различаются между подгруппами генов, у пациентов с изменениями в BRCA1/2 уровень ответа составляет 80% при ВБП >8 месяцев.
Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа в монотерапии имеют ограниченную активность у неотобранных пациентов при мКРРПЖ. В исследовании KEYNOTE 199 оценивалась монотерапия пембролизумабом при мКРРПЖ, и было определено, что ЧОО составила 3-5% [11]. В другом исследовании с 23 пациентами ЧОО составила 17,6%, при этом у 35% наблюдалась стабилизация заболевания [12].
KEYNOTE 365 – это исследование Ib-II фазы с 4 когортами, оценивающее эффективность пембролизумаба в сочетании с олапарибом, доцетакселом, энзалутамидом и абиратероном. Christophe Massard et al. представили результаты лечения когорты В, где изучалась комбинация пембролизумаба с доцетакселом и преднизоном у пациентов, ранее получавших абиратерон или энзалутамид при мКРРПЖ [13]. В этом сообщении приводятся данные о 72 пациентах, которые получали доцетаксел 75 мг/м2 с пембролизумабом по 200 мг в/в каждые 3 недели. Средний возраст этой группы составил 68 лет, 50% пациентов имели измеримое заболевание, а 36% – висцеральные метастазы. Почти все больные имели различные нежелательные явления, связанные с лечением, включая алопецию (43%), усталость (30%) и диарею (39%). У двух пациентов был иммуноопосредованный пневмонит, который привел к смерти. Наиболее распространенными побочными эффектами, вызванными иммунной системой, были колит (10%) и реакции, связанные с инфузией (11%). С точки зрения эффективности объективный показатель ответа для пациентов с измеримым заболеванием составил 14%. Снижение уровня ПСА на уровне 50% и более было отмечено у 31% пациентов. Это на самом деле ниже, чем частота ответов в TAX327, где ответ составлял 45-48%. Медиана ВБП составила 8 месяцев, а медиана общей выживаемости в этом исследовании еще не была достигнута. Комбинация доцетаксела и пембролизумаба активна у 20-30% пациентов с прогрессирующим заболеванием после энзалутамида или абиратерона. Учитывая токсичность такой терапии, эта комбинация может не подходить для всех пациентов. Необходимы дополнительные исследования с биомаркерами, чтобы определить, какие пациенты получат наибольшую пользу от иммунотерапии в этих условиях. Кроме того, будущие работы должны включать исследования по биомаркерам на токсичность, особенно прогностические маркеры для колитов и пневмонитов.
Литература:
