14.06.2019
Дни самого крупного онкологического конгресса в мире (в 2019 году ASCO насчитал 45 тысяч участников), к которому научное сообщество готовится целый год, пролетели практически незаметно, вновь оставив ощущение праздника и настоящего восхищения работой организаторов, которые всегда продумывают все до мелочей, начиная от регулярной подачи автобусов из разных уголков Чикаго, указателей, безукоризненного технического и информационного обеспечения и заканчивая едой, отличным кондиционированием залов и многочисленными станциями для подзарядки телефонов. Непосредственной информации для радиотерапевтов в этот раз было не так много, но запоминающихся в целом сессий – достаточно.
Опухоли головы и шеи
Одной из наиболее интересных сессий по ОГШ стала, на мой взгляд, дискуссия в отношении актуальности (в данный момент) де-интенсификации лечения больных ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным раком головы и шеи. Выступающие за де-интенсификацию д-р Nathan из университета Луизианы и д-р Burtness из онкологического центра Йельского университета привели абсолютно логичные аргументы, основываясь на имеющихся весьма известных данных, в частности, Faraji et al. о постоянно возрастающем количестве ВПЧ-позитивных ОГШ как среди мужчин, так и среди женщин [1], или Ang et al. 2010 года о значительно лучших отдаленных результатах стандартного лечения и прогнозе для ВПЧ-позитивных опухолей по сравнению с ВПЧ-негативными [2], о роли индукционной химиотерапии в качестве биомаркера чувствительности к ионизирующему излучению (Marur et al., 2017 [3]), о выраженных побочных эффектах стандартного радикального или адъювантного химиолучевого лечения, делающих его поистине мучительным для пациентов, и т.д. Основной стратегией для де-интенсификации в настоящее время представляется снижение ранней и отсроченной токсичности за счет уменьшения доз химиотерапии как компонента лечения, уменьшения продолжительности облучения (опять-таки за счет уменьшения дозы) и, возможно, избегания мультимодального лечения в целом.
Но их оппоненты, профессор Vincent Gregoire, бывший президент ESTRO, и д-р Richmond из медицинской школы Гарварда, были настолько убедительны, что подавляющее большинство слушателей в зале сошлись во мнении: время для де-интенсификации пока еще не настало по причине отсутствия четких доказательств безопасности данного подхода. Основными доводами против стали следующие:
Говорить об актуальности вопросов де-интенсификации в России можно будет хотя бы тогда, когда обследование на ВПЧ будет охватывать большую часть контингента больных ОГШ; в настоящее время ни определение p-16 как суррогатного маркера ВПЧ, ни выявление ДНК вируса не входят в стандарт обследования даже больных раком ротоглотки, а осведомленность врачей о ценности этого анализа для определения дальнейшей тактики лечения пациентов невелика.
Среди представленных в виде устных абстрактов результатов новых исследований обращают на себя внимание следующие.
Два исследования от китайских авторов были посвящены химиолучевому лечению рака носоглотки с индукционной химиотерапией или без нее. Jun Ma et al. в своем исследовании 3 фазы постарались определить роль комбинации гемцитабин/цисплатин, которая обычно используется в лечении больных рецидивным или метастатическим раком носоглотки, в качестве индукционной терапии пациентов с местнораспространенным процессом III-IVB стадии [6]. В исследование были включены 480 больных из 12 центров и рандомизированы в группу стандартного химиолучевого лечения (с цисплатином в дозе 100 мг/м2 раз в 3 недели) или группу индукционной химиотерапии (гемцитабин 1 г/м2 в 1, 8 дни и цисплатин 80 мг/м2 в 1 день, 3 цикла с интервалом 3 недели) с последующим ХЛЛ. Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости (первичная конечная точка) продемонстрировали явные преимущества исследуемого подхода: 85,8% против 77,2%, HR=0,53; p=0.003; перевес был и в общей выживаемости (94,6% против 90,3%), и в выживаемости без метастазов (91,1% против 84,4%) за 3 года. При этом переносимость лечения была очень хорошей (почти 97% больных закончили лечение полностью), правда, при более выраженной и более частой миелосупрессии и гастроинтестинальной токсичности в качестве ранних осложнений в группе индукции.
Отличие второго исследования 3 фазы (n=476) по индукционной химиотерапии при раке носоглотки III-IVB стадии от первого состояло в схеме лекарственного лечения (использовалась стандартная комбинация цисплатин/
Ожидаемое, неоднократно упоминаемое и анонсируемое (до самого выступления авторов) рандомизированное исследование 2 фазы ORATOR включало, впрочем, малое число больных из нескольких центров Канады и Австралии – по 34 пациента в каждой группе. Авторы намеревались продемонстрировать возможности трансоральной хирургии (TORS) с более традиционным методом лучевой терапии в плане уменьшения нарушений глотания при раннем раке ротоглотки и показать преимущества элегантного хирургического вмешательства в сравнении с варварским радикальным облучением [8]. Оценка производилась с помощью специальных шкал и опросников. Пациенты с Т1-2 получали либо радикальный курс лучевой терапии (при поражении лимфоузлов – на фоне химиотерапии), либо TORS ± адъювантное лучевое/химиолучевое лечение в зависимости от полученного морфологического результата. Попытка не удалась: последствия облучения оказались менее значительны в плане усугубления дисфагии, чем TORS, хотя разница не соответствовала уровню клинически значимых изменений. Облучение показало преимущества и в плане меньшего болевого синдрома с меньшим потреблением анальгетиков, и менее выраженного тризма, и более низкого риска кровотечений. При этом показатели выживаемости, общей и безрецидивной, за 5 лет не отличались между группами. Эти данные подтверждают необходимость полноценного информирования пациентов о возможном влиянии данных двух методов на последующее качество жизни с предоставлением пациенту собственного выбора.
Немелкоклеточный рак легкого
Одна из сессий по местнораспространенному раку легкого (который по-прежнему во всем мире диагностируется примерно в трети случаев) была посвящена вопросам меняющейся парадигмы лечения этой коварнейшей опухоли, хотя одновременная химиолучевая терапия пока остается стандартом для большинства больных с III стадией, позволяя достичь медианы выживаемости в 20 месяцев, средней безрецидивной выживаемости в 10-12 месяцев и потолка 5-летней общей выживаемости в 15-20%. Основные проблемы стандартного лечения связаны с высокой агрессивностью опухоли, трудностями облучения опухолей грудной клетки из-за непосредственной близости высоко радиочувствительных критических органов (здоровой легочной ткани, сердечной мышцы и сосудов) и высокой токсичностью именно химиолучевого лечения, особенно для более пожилых пациентов с солидным стажем курения и сниженными функциональными возможностями сердца и легких. Результаты исследования PACIFIC привнесли солидную порцию оптимизма, продемонстрировав весомое улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости при добавлении дурвалумаба у больных нерезектабельным НМРЛ III стадии без признаков прогрессирования после химиолучевого лечения по сравнению с плацебо [9]. При этом более раннее начало введения дурвалумаба (в пределах 14 дней после окончания химиолучевой терапии) приводило к улучшению общей выживаемости, как показал дополнительный анализ. В связи с этим введение дурвалумаба в дозе 10 мг/кг веса каждые 2 недели в течение года, начатое в ближайшие 2 недели после окончания химиолучевой терапии, не просто становится новым терапевтическим подходом для этих больных, но и рождает новые варианты интеграции иммунотерапии в лечение первичных пациентов с местнораспространенным НМРЛ.
Протонная vs фотонная лучевая терапия
Первый слайд, которым открывалась сессия по данной теме, содержал короткое «У нас есть вопросы!» И действительно, за те десятилетия, в течение которых мир обзавелся 54 центрами протонной терапии (23 из них – в Соединенных Штатах), потратив и продолжая тратить немалое количество средств на их строительство и поддержание, вопросов в итоге накопилось немало: кому же в большей степени показана протонная терапия и на каком этапе лечения? Есть ли разница в токсичности? Какова оптимальная логистика попадания в центры протонной терапии, насколько это доступно и какова, в конце концов, реальная стоимость этого лечения??
Протонная терапия насчитывает уже 65-летнюю историю – с 1954 года, когда впервые в Lawrence Berkley National Lab был запущен первый протонный ускоритель для проведения лучевой терапии больным с доброкачественными новообразованиями, а спустя три года, в 1957 году, в шведском университете Uppsala впервые было использовано основное свойство протонов – пик Брэгга. Но до сих пор в силу невысокой доступности лечение представляется почти экзотическим, а некоторые развитые страны, например, Канада и Израиль, до сих пор не имеют ни одного протонного центра.
Дискуссия развернулась в рамках сессии по детской нейроонкологии, и, по сути, авторы спорить друг с другом не собирались, ибо это та самая ниша, которую протоны заняли максимально прочно – опухоли головного мозга у детей. Несмотря на практически идентичную относительную биологическую эффективность протонного излучения в сравнении с фотонным (ОБЭ – показатель, определяющий, во сколько раз какое-либо излучение по своему биологическому эффекту отличается от стандартного рентгеновского или гамма-излучения в ту или иную сторону; ОБЭ для протонов = 1.1), протоны обладают одним чудесным свойством: на пути своего следования в тканях до мишени они вызывают крайне мало актов ионизации, сохраняя ткани практически нетронутыми, так же как и за пределами мишени вследствие резкого падения градиента дозы. Протоны способны практически полностью элиминировать «выходящую» дозу излучения, составляющую при использовании фотонов 10-50% от предписанной. Подобное щажение здоровых тканей мозга жизненно важно у детей для снижения осложнений со стороны растущих структур, чувствительных к малым и умеренным дозам. Интегральная доза, то есть энергия излучения, поглощенная во всей массе облучаемого вещества, в том числе и здоровых тканях, всегда меньше при использовании протонов. К примеру, было установлено, что при облучении опухолей орбиты методом IMRT (фотонами) интегральная доза в 3,5 раза выше, чем при применении протонов (Ladra, 2014 [11]). Это имеет большое значение, особенно в детской нейроонкологии, поскольку даже относительно небольшие дозы излучения на критически важных структурах мозга способны значительно снизить качество жизни юных пациентов в будущем. Но при этом протоны обнаружили дополнительный спектр токсичности, который отсутствует у старых добрых фотонов. В первую очередь это плохо изученная проблема резкого скачка относительной биологической эффективности в конечном участке пучка протонов за пределами мишени, способного привести к тяжелейшим осложнениям, в частности, к некрозу ствола головного мозга при локализации опухолей в задней черепной ямке, такие случаи описаны в литературе. Изучение каждого из них позволило снизить риск подобной токсичности до минимума, в 2018 году были опубликованы рекомендации Национального Института Рака по предотвращению повреждений ствола [12]. По этой и многим другим причинам обучение работе на протонных ускорителях не должно сводиться только к демонстрации нажатия кнопок. Это должна быть кропотливая и достаточно длительная работа по обучению команды врачей, физиков, инженеров и других специалистов. Но самую, пожалуй, большую проблему могут доставить неудобства, связанные с малым количеством протонных центров и отдаленностью их от тех конкретных больных, которым реально может понадобиться такое лечение. Даже если маленький пациент, прооперированный, к примеру, по поводу медуллобластомы или глиомы высокой степени злокачественности, которому требуется незамедлительное начало лучевой терапии через 3 недели максимум, доберется до ближайшего протонного центра, не факт, что центр не будет переполнен, да и «финансовая токсичность» лечения в отсутствие поддержки страховой компании зачастую является непреодолимым фактором. Так и выходит, что фотонная лучевая терапия опухолей любых локализаций, неуклонно совершенствующаяся на протяжении многих десятилетий, видимо, еще долго будет оставаться лидером по востребованности и использованию. Только клинические контролируемые исследования III фазы способны в сравнении показать преимущества и недостатки протонной и фотонной терапии, но они, к сожалению, слишком дороги и потому малочисленны.
Каннабиноиды в онкологии
Сессия по применению каннабиса в онкологии проходила в большом зале, который оказался абсолютно полон, явившись подтверждением немалого интереса к этой теме. По данным опросов онкологических больных [13], не менее четверти из них принимают марихуану на фоне противоопухолевого лечения, причем треть начали делать это впервые. Основная причина – попытка уменьшить боль и тошноту, но более четверти пациентов полагают, что марихуана обладает и противоопухолевым эффектом. Однако лишь 15% врачей способны дать хоть какие-либо пояснения по этой теме, что говорит о следующем: мы не обладаем достаточными знаниями о роли каннабиса в ведении и лечении наших пациентов – отсюда и огромный интерес.
А меж тем противоопухолевая активность каннабиноидов при опухолях легких была продемонстрирована еще в 1975 году Munson и соавторами, но затем последовал более чем 20-летний пробел в подобных работах. Впоследствии была выявлена повышенная экспрессия каннабиноидных рецепторов СВ1 и СВ2 у больных с агрессивными формами рака яичников, легкого, молочной железы, колоректального рака. При этом данные по влиянию каннабиноидов на опухолевый процесс были весьма противоречивы: исследования на животных первого десятилетия ХХI века показали их стимулирующее воздействие на опухоль, тогда как последующие работы продемонстрировали супрессию опухоли, синергию с такими препаратами, как темозоломид, паклитаксел, гемцитабин, 5-фторурацил, и протективное воздействие, в частности, на нормальную мозговую ткань. Предполагается немалое количество механизмов противоопухолевой активности каннабиноидов, а также их радиосенсибилизирующее действие – но, увы, пока есть лишь единичные исследования, поэтому противоопухолевый эффект каннабиса точно неизвестен. Правда, имеются данные о его иммуносупрессивном эффекте: по результатам ретроспективного исследования на 140 больных, получавших иммунотерапию ниволумабом, каннабис был единственным фактором, ассоциированным со сниженным ответом на лечение (15,9% против 37,5% [14]).
Однако основной целью к назначению каннабиноидов в тех странах, где это разрешено, остается уменьшение негативных симптомов, сопровождающих опухолевый процесс и развивающихся в процессе противоопухолевого лечения. В проспективном анализе по безопасности и эффективности каннабиса на большой популяции больных установлен позитивный эффект у 95,9% больных: улучшение сна у 71%, уменьшение слабости у 56%, снижение депрессии и тревожности у 74%, тошноты и рвоты у 55%, и 36% больных отказались от приема опиатов [15]. В отношении уменьшения болевого синдрома имеется немало статей, обзоров, абстрактов с весьма неоднозначными мнениями авторов, но основной вывод таков: наиболее вероятно, что каннабиноиды играют роль в уменьшении нейропатической боли и, возможно, других видов боли. Маловероятно, что количество клинических исследований по применению каннабиса у онкологических больных резко увеличится в ближайшее время из-за политики однозначного запрета на его употребление во многих странах – но будем следить за новыми данными, в частности, из США, где широкое медицинское использование марихуаны легализовано в 33 штатах, а ограниченное применение в медицинских целях – в 14 штатах. Лекторы сошлись во мнении, что медицинское сообщество должно настаивать на ослаблении жестких ограничений по проведению клинических исследований с использованием медицинской марихуаны. Полагаю, что радиотерапевты с большим нетерпением ожидали бы данных о возможностях каннабиса в уменьшении боли на фоне, например, химиолучевого лечения больных с ОГШ, а также в предотвращении развития как ранних (мукозиты), так и поздних лучевых осложнений, в частности, лучевых пневмонитов.
Литература:
