13.05.2019
Больным раком ободочной кишки III стадии рекомендовано проведение адъювантной химиотерапии оксалиплатин-содержащими комбинациями в течение 6 месяцев. Включение оксалиплатина в схему адъювантной терапии достоверно улучшило отдаленные результаты лечения по сравнению с ранее стандартной терапией фторпиримидинами. Основной токсичностью оксалиплатина является сенсорная нейропатия, которая серьезно и надолго ухудшает качество жизни пациентов. Эта токсичность носит кумулятивный характер и зависит от суммарной дозы оксалиплатина. Учитывая кумулятивный характер нейротоксичности, представляются оправданными попытки уменьшить суммарную дозу оксалиплатина за счет уменьшения числа курсов адъювантной химиотерапии с 8 до 4.
Для решения этой задачи был создан консорциум IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Therapy), который организовал проведение 6 рандомизированных исследований в 12 странах [1]. В каждом из этих исследований изучалось возможность сокращения числа курсов и продолжительности оксалиплатин-содержащих комбинаций FOLFOX (оксалиплатин, лейковорин, 5-фторурацил струйно и инфузионно каждые 2 недели 12 курсов) или CAPOX (оксалиплатин и капецитабин каждые 3 недели 8 курсов) с 6 месяцев до 3 месяцев адъювантно. В исследования включались больные раком ободочной кишки III стадии после хирургического лечения. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость.
За период 2007-2013 гг. в 6 одновременно проводимых исследования были включены 12834 больных раком ободочной кишки III стадии. Хотя в основном больные в проводимых исследованиях были схожи по своим характеристикам, следует отметить некоторую вариацию ряда важных клинических факторов в проводимых исследованиях. Так, частота опухолей T4 варьировала от 12% до 30%, а N2 (более 4 пораженных метастазами лимфоузлов) – от 25% до 33%. Примерно 40% больных получали в качестве адъювантной терапии комбинацию CAPOX (8 и 4 курса) и 60% – комбинацию FOLFOX (12 и 6 курсов). Медиана времени наблюдения в различных исследованиях варьировала от 35 до 62 месяцев.
Ожидаемо 87% и 68% больных, получавших 3- и 6-месячную химиотерапию соответственно, закончили запланированное лечение в полном объеме. При медиане наблюдения 42 месяца 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 74,6% и 75,5% в группе трехмесячной и шестимесячной химиотерапии соответственно. Несмотря на разницу в 0,9% 3-летней безрецидивной выживаемости, не была подтверждена гипотеза о равной эффективности различной по продолжительности адъювантной химиотерапии (HR=1,07; p=0,11), но была подтверждена большая эффективность 6-месячной химиотерапии (р=0,045). Частота и выраженность побочных эффектов, в том числе обусловленной оксалиплатином нейротоксичности, была достоверно ниже в группе 3-месячной химиотерапии.
Таблица 1. Безрецидивная выживаемость в разных подгруппах
в зависимости от продолжительности терапии.
| Группа | 3-летняя безрецидивная выживаемость | ||
|---|---|---|---|
| Лечение 3 мес. | Лечение 6 мес. | HR | |
| FOLFOX CAPOX |
73,6% 75,9% |
76,0% 74,8% |
HR=1,16* HR=0,95 |
| N1 N2 |
79,7% 61,6% |
80,8% 61,8% |
HR=1,07 HR=1,07 |
| T1-3 T4 |
79,0% 58,1% |
79,3% 61,4% |
HR=1,04 HR=1,16* |
| Низкий риск Высокий риск |
83,1% 67,2% |
83,3% 64,4% |
HR=1,01 HR=1,12* |
* Разница статистически достоверна.
В таблице 1 приведены показатели 3-летней безрецидивной выживаемости для различных подгрупп больных в зависимости от режима, распространенности опухоли, группы риска и продолжительности адъювантной химиотерапии. Преимущество 6-месячной химиотерапии достигло статистической достоверности у больных, получавших FOLFOX, с опухолью Т4 и высоким риском (T4 и N2). Не отмечено статистической разницы в эффективности проводимой адъювантной терапии различной продолжительности у больных, получавших CAPOX, c опухолью Т1-3 и N1, низким риском (T1-3 N1).
Также был проведен анализ показателей безрецидивной выживаемости в зависимости от режима адъювантной терапии, ее продолжительности и группы риска (таблица 2). Очевидно, что у больных с низким риском можно ограничиться 3-месячным назначением комбинации CAPOX. У больных высоким риском назначение комбинации FOLFOX в течение 6 месяцев достоверно улучшает показатели 3-летней безрецидивной выживаемости. Объединение двух комбинаций демонстрирует, что у больных низким риском можно ограничиться 3-месячным проведением адъювантной терапии, в то время как при высоком риске следует отдать предпочтение 6-месячному лечению.
Таблица 2. Безрецидивная выживаемость в зависимости от комбинации,
продолжительности адъювантной терапии и группы риска.
| Комбинация Группа риска |
3-летняя безрецидивная выживаемость | ||
|---|---|---|---|
| Лечение 3 мес. | Лечение 6 мес. | HR | |
| CAPOX Низкий риск Высокий риск |
85,0% 64,1% |
83,1% 64,0 |
HR=0,85 HR=1,02 |
| FOLFOX Низкий риск Высокий риск |
81,9% 62,7% |
83,3% 64,4% |
HR=1,10 HR=1,20* |
| CAPOX/FOLFOX Низкий риск Высокий риск |
83,1% 62,7% |
83,3% 64,4% |
HR=1,01 HR=1,12 |
* Разница статистически достоверна.
Результаты исследования IDEA были рассмотрены экспертами ASCO для разработки рекомендаций Общества по продолжительности адъювантной терапии больных раком ободочной кишки [2]. С учетом высокой частоты серьезной нейротоксичности при использовании 6-меячной адъювантной оксалиплатин-содержащей химиотерапии уменьшение числа курсов и продолжительности лечения без потери эффективности представляется крайне актуальной задачей. Тщательно спланированное и проведенное исследование IDEA не сумело доказать нехудшую (non-inferiority) безрецидивную выживаемость 3- и 6-месячной адъювантной химиотерапии. Однако, основываясь на подгрупповом анализе, сокращение числа курсов и продолжительности терапии можно рекомендовать больным с низким риском (T1-3 N1), в то время как для больных с высоким риском (Т4 или N2) стандартом должна быть 6-месячная адъювантная химиотерапия. Сокращение продолжительности адъювантной химиотерапии достоверно снижает относительный риск развития серьезных (3-4 степени) нежелательных явлений на 34%, а риск нейротоксичности на 82%. Без сомнения, эти рекомендации должны быть скорейшим образом интегрированы в нашу клиническую практику.
Ключевые слова: рак ободочной кишки, адъювантная химиотерапия, оксалиплатин.
Литература:
