11.12.2018
Доложенные доктором Charles E. Geyer 5 декабря 2018 г. на конференции в Сан-Антонио результаты исследования KATHERINE могут изменить не только наши подходы в лечении раннего HER2-позитивного рака молочной железы, но и наше отношение к значению неоадъювантной терапии этой подгруппы больных.
В международное открытое исследование III фазы KATHERINE было включено 1486 пациентов HER2-позитивным раком молочной железы (РМЖ), имеющих резидуальную опухоль после проведения не менее 16 недель (6 курсов) неоадъювантной терапии. Неоадъювантная терапия должна была предусматривать по меньшей мере 9 недель применения таксанов и анти-HER препаратов. Допускалось дополнительное использование антрациклинов и алкилирующих препаратов, а также дополнительного анти-HER агента.
В течение 12 недель после хирургического лечения пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 в группу терапии T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели (n=743) либо получали стандартное адъювантное лечение трастузумабом (n=743). Адъювантная терапия предусматривала 14 циклов лечения. Лучевая терапия и гормонотерапия назначались согласно рутинной практике в зависимости от исходной распространенности опухоли и гормонального статуса. Группы были хорошо сбалансированы по возрасту, расе, географическому региону. Гормонопозитивные опухоли имелись у 71,9% (n=534) в группе терапии T-DM1 и у 72,7% (n=540) больных в группе терапии трастузумабом. Антрациклины в неоадъювантном режиме получили 75,9% (n=564) пациентов в группе стандартной терапии трастузумабом и 77,9% (n=579) в группе терапии T-DM1. В качестве анти-HER терапии трастузумаб в комбинации с пертузумабом получили 133 пациента (17,9%) в группе терапии T-DM1 и 139 (18,7%) пациентов в контрольной группе адъювантной терапии трастузумабом.
Первичная цель – выживаемость без инвазивного рака молочной железы (iDFS) – подразумевала время от рандомизации до одного из следующих событий: рецидив инвазивного рака в оперированной железе, локорегионарный рецидив, инвазивный рак в контрлатеральной молочной железе, отдаленные метастазы или смерть по любой причине. На момент анализа при медиане наблюдения за больными 41,4 мес. в группе терапии T-DM1 и 40,9 мес. в группе терапии трастузумабом инвазивный рак в любом из вышеперечисленных вариантов был зафиксирован у 91 пациентки (12,2%) в экспериментальной группе, в то время как в контрольной группе стандартной терапии трастузумабом – у 165 пациенток (22,2%). Ожидаемая 3-летняя iDFS составила 88,3% и 77,0% соответственно (HR 0,50; 95% ДИ 0,39-0,64; р<0,001). При этом отдаленные метастазы как первое проявление прогрессирования болезни были выявлены у 118 больных (15,9%), получивших в адъювантном режиме трастузумаб, в то время как в группе терапии T-DM1 – только у 78 (10,5%) пациенток (HR 0,60; 95% ДИ 0,45-0,79). Достоверность различий в отношении iDFS зарегистрирована вне зависимости от коэкспрессии в опухоли рецепторов эстрогенов и/или прогестерона, вовлеченности лимфоузлов, наличия резидуальной опухоли в молочной железе или лимфоузлах, а также варианта неоадъювантной анти-HER терапии, в том числе и у получивших в неоадъювантном режиме комбинацию трастузумаба с пертузумабом.
Ни медиана времени до развития инвазивного РМЖ, ни медиана общей выживаемости не достигнуты. Тем не менее, в группе стандартного адъювантного лечения трастузумабом на момент анализа зафиксировано 56 смертей, в то время как в группе терапии T-DM1 – только 42 случая.
Ожидаемо переносимость терапии трастузумабом была достоверно лучше: в группе терапии T-DM1 133 больным (18%) потребовалось изменение адъювантной терапии на трастузумаб в связи с нежелательными явлениями (прежде всего тромбоцитопения в 4,2% случаев и повышение уровня билирубина – в 2,6%), в то время как в группе стандартного лечения – только 15 больных (2,1%) прекратили досрочно адъювантное лечение вследствие токсичности.
Таким образом, с одной стороны, выигрыш в 11,3% в 3-летней выживаемости без инвазивного рака молочной железы позволяет нам говорить о новой оптимальной тактике лечения больных HER2-позитивным раком, имеющих резидуальную опухоль после проведенного неоадъювантного лечения, в том числе и с включением пертузумаба. С другой стороны, результаты данного исследования подтверждают необходимость начала лечения этой группы больных именно с неоадъювантного, включая и группу больных с так называемым первично-операбельным ранним раком молочной железы. Достижение или недостижение полного лечебного патоморфоза приобретает не только прогностическое, но и предиктивное (в отношении оптимального выбора варианта адъювантной терапии в пользу применения T-DM1) значение.
Длительное время начиная лечение с неоадъювантной терапии мы не имели эффективного варианта адъювантной терапии у больных с резидуальной опухолью. А начиная с хирургического вмешательства и назначая после него адъювантную терапию, даже самую эффективную (например, с использованием комбинации пертузумаба и трастузумаба), мы не имели возможности определить выигрывающую популяцию. Полученные в исследовании KATHERINE результаты не только меняют стандартный подход в терапии раннего HER2-позитивного рака молочной железы в пользу максимально широкого применения неоадъювантной терапии, позволяют нам на основании выраженности лечебного патоморфоза, т.е in vivo, отобрать больных, нуждающихся в адъювантной терапии, но и дают нам оптимальный вариант этого лечения – назначение трастузумаб-эмтанзина.
Результаты исследования опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine 5 декабря 2018 г.: «Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer». G. von Minckwitz, C.-S. Huang, M.S. Mano, S. Loibl, E.P. Mamounas, M. Untch, N. Wolmark, P. Rastogi, A. Schneeweiss, A. Redondo, H.H. Fischer, W. Jacot, A.K. Conlin, C. Arce Salinas, I.L. Wapnir, C. Jackisch, M.P. DiGiovanna, P.A. Fasching, J.P. Crown, P. Wülfing, Z. Shao, E. Rota Caremoli, H. Wu, L.H. Lam, D. Tesarowski, M. Smitt, H. Douthwaite, S.M. Singel and C.E. Geyer, Jr., for the KATHERINE Investigators*.
DOI: 10.1056/NEJMoa1814017.
