07.12.2018
Состоявшийся в ноябре 2018 года XXII Российский онкологический конгресс оставил немало ярких впечатлений. Одними из них стали сессия Европейской школы онкологии (ESO), посвященная мультидисциплинарному лечению мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИ РМП), а также мастер-класс по оконтуриванию при РМП для радиотерапевтов, в котором было представлено немало теоретической информации по применению различных подходов в мире и результаты предварительного опроса зарегистрировавшихся участников.
Тема мультидисциплинарного лечения МИ РМП была абсолютно уместна для обсуждения именно в рамках сессии ESO, поскольку Западная Европа традиционно лидирует в лечении больных раком мочевого пузыря с использованием органосохраняющих стратегий.
Главная цель противоопухолевой терапии – излечить больного от злокачественной опухоли. Вторая важная цель – минимизировать влияние этого лечения на качество жизни пациента. И пока мы не овладели технологиями биоинжиниринга с созданием искусственных трансплантатов, способных заместить удаленный орган, именно органосохраняющие стратегии будут лидировать в области онкологии, позволяя достичь эти две цели одновременно.
В отличие от Европы, особенно Англии, где на протяжении многих лет минимум половина больных с МИ РМП получает органосохраняющее лечение с лучевой терапией в качестве базового компонента, в Северной Америке только в 2013 году сохранение мочевого пузыря появилось в рекомендациях NCCN в качестве альтернативы радикальной цистэктомии для больных, подходящих для оперативного лечения, но эта рекомендация попала в «постыдную» категорию IIb. Тем не менее, в 2018 году одновременная химиолучевая терапия уже обозначена в рекомендациях как более мощная альтернатива теперь уже новому стандарту – неоадъювантной химиотерапии (ХТ) с последующей цистэктомией. При этом для неоперабельных больных именно одновременная химиолучевая терапия (ХЛТ) является наилучшей возможной стратегией лечения.
Необходимо отметить невероятные усилия наших британских коллег в проведении рандомизированного клинического исследования по сравнению результатов подхода с сохранением мочевого пузыря против радикальной цистэктомии после 3 курсов неоадъювантной ХТ [1]. К сожалению, исследование было закрыто по причине плохого набора больных, прежде всего потому, что пациенты зачастую не хотели получать лечение, на которое они были рандомизированы: многие больные, направленные на цистэктомию, не желали лишаться мочевого пузыря, узнав, что в другой группе лечение проводилось с сохранением органа. Среди 45 все же прошедших лечение по протоколу больных разницы в выживаемости не было, частота сальважных цистэктомий составила 18%, а осложнения 3-4 степени встречались чаще в группе радикальных оперативных вмешательств. И действительно, цистэктомия представляет собой весьма сложную операцию для пациентов с точки зрения развития осложнений, вплоть до определенного процента осложнений наивысшей степени – смерти, особенно среди пожилых.
В отсутствие данных успешно завершенных рандомизированных исследований мы можем сравнивать результаты самых крупных опубликованных серий из Северной Америки и Европы, демонстрирующих очень похожие результаты 5- и 10-летней общей выживаемости, а также оценить результаты уницентрических исследований, показавших схожие данные между радикальной цистэктомией и сохранением органа, даже несмотря на то, что больные в группе органосохраняющего лечения обычно более старшего возраста либо имеют больше сопутствующих проблем [2]. Более того, крупный мета-анализ, сравнивший результаты лечения более 3000 больных, прошедших через органосохраняющее лечение, и более 10000 пациентов после цистэктомии, показал статистически достоверную зависимость между сохранением мочевого пузыря и более значительной 5-летней выживаемостью [3].
Тем не менее, органосохраняющее лечение не так уж часто предлагается американским больным с МИ РМП, в основном из-за онкополитической ситуации в Северной Америке. Однако менее года назад Американская Ассоциация урологов выпустила новые рекомендации, в которых всем больным с впервые диагностированным МИ РМП рекомендуется обсуждение возможных вариантов лечения в мультидисциплинарной команде. Каждому пациенту необходимо встретиться с урологом, радиотерапевтом и медицинским онкологом, чтобы выбрать для себя наиболее подходящий вариант лечения. Вероятнее всего, нас ждет значительное увеличение частоты применения именно органосохраняющего подхода, поскольку наличие этих рекомендаций исключает предложение выполнения только радикальной цистэктомии без уведомления больного о существовании органосохраняющих опций: это становится не только не этичным, но и грозит судебным иском.
Несмотря на то, что органосохраняющий подход признан стандартом лечения, существует много мифов и легенд, компрометирующих его. Эти мифы часто дезориентируют пациентов, склоняя их к тому, чтобы, как им зачастую предлагается, выбрать жизнь, нежели сохранить мочевой пузырь.
До мастер-класса по оконтуриванию при МИ РМП, состоявшегося в первый день конгресса 13 ноября 2018 года, мы провели опрос среди российских радиотерапевтов, чтобы понять, какова реальная практика в различных регионах в отношении подходов к лечению МИ РМП. Сразу стоит отметить, что из 90 участников из 27 (!) регионов России, а также Казахстана и Украины, заполнивших анкеты, подавляющему большинству (почти 94%) доводилось или регулярно доводится лечить больных МИ РМП методом радикальной лучевой терапии, причем среди пациентов были и те, кто считался неоперабельным по медицинским причинам (41%), но вместе с ними также и те, кто были расценены как операбельные (59%). При этом 84% респондентов стараются проводить именно химиолучевое лечение и отказываются от подобной опции лишь в том случае, если пациент не подходит по медицинским показаниям. Разнообразие схем для химиолучевого лечения впечатлило; наиболее часто упоминался цисплатин в монорежиме при еженедельном введении (61%), а также гемцитабин 27 мг/м2 дважды в неделю или комбинация цисплатина/5-фторурацила (по 30%). Большинство радиотерапевтов (61%) предпочитают не расщеплять радикальный курс, а подводить всю дозу облучения за одну госпитализацию, хотя при РМП 2-недельные перерывы вполне допустимы не только для стихания возможных ранних лучевых осложнений, но и для текущей оценки ответа на лечение методом цистоскопии.
Было также интересно узнать, насколько наши коллеги придерживаются существующих мифов в отношении лечения МИ РМП.
Миф №1: «Проведение тримодального органосохраняющего лечения возможно только в специализированных клиниках, имеющих значительный опыт использования такого подхода».
Этот миф поддерживается более чем половиной российских радиотерапевтов (63%), ответивших на вопросы до мастер-класса. При этом, как мы помним, большинство респондентов проводит тримодальное лечение в своих клиниках и для неоперабельных, и для операбельных пациентов, при этом будучи обязанными работать в исторически создавшихся онкополитических рамках своих центров.
Недавно опубликованный анализ продемонстрировал реальные результаты лечения 155 больных МИ РМП с 2010 по 2014 годы в маленьких частных клиниках в США [4]. Целью исследования было сравнить эти данные с результатами лечения по национальным протоколам RTOG, которые, как правило, проводились в крупных академических центрах, таких как Массачусеттский Главный Госпиталь в Бостоне. Не будем забывать, что основной целью протоколов RTOG с 1974 года было утвердить лечение с сохранением МП в качестве приемлемой альтернативы цистэктомии. Для этого нужно было установить очень жесткий отбор пациентов. Все больные по протоколам RTOG являлись операбельными, и все они получили ХЛТ. Как только появлялись данные о том, что лучшие результаты ассоциировались с меньшим размером опухоли, отсутствием гидронефроза, полнотой максимальной трансуретральной резекции опухоли – все эти ограничения сразу вносились в последующие протоколы RTOG. Однако ни для кого не секрет, что в реальности мы консультируем множество больных, не подходящих для хирургического лечения, не способных (или не желающих) получать ХТ, чье состояние изначально хуже.
Несомненно, отбор больных – это ключевой момент в получении хороших отдаленных результатов. Тем не менее, пациенты, пролеченные в частных маленьких клиниках, которые были признаны операбельными и получившие одновременную ХЛТ, в итоге имели результаты, схожие с таковыми, полученными по протоколам RTOG, как с точки зрения эффективности лечения, так и с точки зрения осложнений. Поэтому есть все основания полагать, что любой онкологический центр, имеющий отделение лучевой терапии, отделение химиотерапии и главное – урологов, которые согласны встать за штурвал органосохраняющего лечения и вести этих пациентов пожизненно с регулярным и тщательным цистоскопическим контролем, способен проводить органосохраняющее лечение больным с МИ РМП. Мы надеемся, что состоявшийся мастер-класс был полезен в техническом плане и придал уверенности российским радиотерапевтам в продвижении органосохраняющего подхода.
Подобный аргумент – доступность выполнения в любых центрах – не может быть высказан в отношении радикальной цистэктомии, являющейся очень сложной операцией, не только технически, но и по причине длительной и серьезной реабилитации, требующей значительных усилий в послеоперационном периоде. В результате процент послеоперационной летальности среди больных в высокотехнологичных академических центрах значительно ниже, чем в центрах с маленьким объемом таких операций.
Миф №2: «Функционирующий мочевой пузырь удается сохранить только у 25% больных, так как половине все равно требуется выполнение сальважной цистэктомии: или мочевой пузырь нормально не функционирует, или развиваются мышечно-инвазивные рецидивы в разные сроки после операции».
Действительно ли половине этих пациентов требуется сальважная цистэктомия? Согласно данным рандомизированного клинического исследования из Англии, опубликованного в NEJM, почти 500 больных с МИ РМП были рандомизированы либо на лучевую терапию, либо на ХЛТ с одновременным введением митомицина и 5-фторурацила [5]. Больные были прослежены почти 5 лет. Инвазивные рецидивы возникли у 11% больных, полувших ХЛТ, и у 19% – после только ЛТ. Частота рецидивов была наибольшей в течение первых 12 месяцев, затем снижалась. Частота сальважных цистэктомий у больных после ХЛТ была 11%, после ЛТ – 17%.
Эти цифры сопоставимы с 10-летней частотой инвазивных рецидивов у пациентов, пролеченных по протоколам RTOG [6] и прошедших курс ХЛТ, – 14%, но никак не 50%. При этом важно отметить, что риск неинвазивных рецидивов был достаточно высок, поэтому пациентам, прошедшим органосохраняющее лечение, необходимо тщательное пожизненное цистоскопическое наблюдение, что позволит неинвазивным рецидивам оставаться неинвазивными. Очень важно при этом убедить курящих больных отказаться от курения, поскольку оно увеличивает риск как неинвазивных, так и инвазивных опухолей. Среди российских радиотерапевтов лишь половина настойчиво рекомендует своим пациентам с РМП бросить курить. Есть надежда (по данным пост-теста), что после прошедшего мастер-класса эта цифра значительно увеличится.
Миф №3: «Мочевой пузырь часто не функционирует после лучевой терапии».
Как правило, в ответ на просьбу показать статьи, где представлены подобные данные, в ответ слышишь лишь одно – у нас есть свой многолетний опыт. Этот миф глубоко сидит в сознании практикующих российских радиотерапевтов: только 12% из них считают, что функция мочевого пузыря после облучения остается хорошая. Но в мировой литературе и на эту тему имеются интересные опубликованные результаты.
В исследовании по анализу качества жизни из Германии [7] после среднего периода наблюдения за операбельными пациентами сроком в 6 лет после органосохраняющего лечения, без сальважной цистэктомии, отмечена хорошая функция мочевого пузыря и хорошие показатели уродинамики у 78%; у 85% не было постоянных или периодических ургентных дизурических симптомов. У половины мужчин сохранена эрекция – что однозначно нельзя сказать об эректильной функции после цистэктомии. Поздние осложнения III степени составили всего 7%, и почти 90% больных были удовлетворены функцией мочевыводящих путей.
Миф №4: «Основная проблема состоит в очень небольшом числе больных, которые подходят для мультимодального лечения (с отсутствием гидронефроза, с единичной опухолью до 5 см, и т.д.)».
Отбор пациентов для органосохраняющего лечения – действительно очень важный момент. Как упоминалось ранее, исследователи RTOG намеренно пытались утвердить позицию органосохраняющего лечения в качестве лечебной альтернативы, поэтому отбор пациентов на протоколы RTOG был ислючительно строг. Логично предположить, что маленькие опухоли, которые могут быть максимально удалены при трансуретральной резекции (ТУР), имеют низкий риск рецидива. Однако в мультивариантном анализе протоколов RTOG ни одна из подобных характеристик опухоли не была достоверно ассоциирована с безрецидивной выживаемостью. То же самое и с гистологией опухоли: самые разные варианты уротелиального рака были выявлены у 20% больных, прошедших органосохраняющее лечение в этом анализе из 2 институтов, и результаты не отличались от таковых при обычном переходноклеточном раке.
Между тем очень важно рассмотреть возможность сохранения мочевого пузыря у больных, которые не подпадают под ранее принятые узкие рамки параметров протоколов RTOG – такие как солитарная опухоль, полностью удаленная во время ТУР, и отсутствие гидронефроза. Возможно, эти тщательно отобранные больные будут действительно иметь выигрыш в локальном контроле, и, более того, эти параметры приведут и к лучшим результатам после цистэктомии. Например, известно, что гидронефроз ассоциируется с большим риском развития отдаленных метастатических очагов после цистэктомии, соответственно, и с более низкой общей выживаемостью. При этом пациенты с обширными первичными опухолями, признаками гидронефроза, мультифокальными поражениями являются реальными кандидатами для органосохраняющего лечения. Новое рандомизированное североамериканское исследование – SWOG 1806 – при наборе не исключает больных с односторонним гидронефрозом, мультифокальным поражением и не дает ограничений по размерам первичного очага, а в британских исследованиях никогда не требовалась полная ТУР. Можно провести аналогию с раком анального канала, где органосохраняющая ХЛТ является стандартом для больных с опухолями любого размера, при этом частота сальважных операций варьирует от 10% при Т1 до 50% при Т4 стадии, но изначально органосохраняющий подход предлагается всем больным. На наш взгляд, главным критерием отбора должен стать ответ на вопрос: стоит ли сохранять мочевой пузырь в данной ситуации. Иногда больные после многочисленных рецидивов неинвазивного РМП, после многочисленных ТУР и введений БЦЖ вакцин имеют настолько плохую функцию мочевого пузыря, что просто не хотят больше сохранять орган.
Другой важный механизм отбора больных не прописан на данный момент в рекомендациях NCCN и RUSSCO, хотя он интегрирован в нескольких больших академических центрах и в Англии, и в Северной Америке. И это – клинический ответ на неоадъювантную ХТ.
Доказано, что неоадъювантная ХТ улучшает общую выживаемость: вероятно, более раннее начало эффективного системного лечения приводит к эрадикации микрометастазов, являющихся ведущей причиной смерти больных с РМП. Та ХТ, которая назначается одновременно с облучением таза во время проведения органосохраняющего лечения, не является мощным системным воздействием, она скорее субоптимальна. Поэтому есть реальная необходимость проведения адекватной системной терапии больным с МИ РМП, предпочитающим сохранение органа. В отсутствие рандомизированных данных время начала системной терапии при проведении органосохраняющего лечения являет собой тему для острых дебатов. Исследование RTOG 8903 изучало добавление 2 курсов MCV (метотрексат, цисплатин, винбластин) на неоадъювантном этапе, при этом не было обнаружено каких-либо улучшений в плане отдаленных результатов, хотя токсичность оказалась выше [8]. По этой причине неоадъювантный подход был полностью оставлен экспертами RTOG, и во всех последующих протоколах упор был сделан на адъювантную ХТ после химиолучевого лечения, которая прописывалась в протоколах как обязательный этап лечения.
Но если внимательнее присмотреться к исследованию RTOG 8903, можно заметить, что больные, рандомизированные на неоадъювантную ХТ, получали 2 курса MCV, а затем одновременную ХЛТ с 3 введениями цисплатина в дозе 100 мг/м2. Изначально больные с ухудшенной функцией почек включались в исследование, но после обнаружения значительной частоты развития нейтропении и сепсиса параметры функции почек были изменены в критериях, и это значительно снизило токсичность лечения. Разницы в отдаленных результатах не было, но значительно меньше больных были способны пройти весь курс ХЛТ, если они получали трехкомпонентную неоадъювантную ХТ, в основном по причине осложнений лечения. Основной вывод авторов состоял в том, что неоадъювантная ХТ не улучшает результаты лечения, но при этом приводит к более высокой токсичности. Тем не менее, все последующие протоколы RTOG подразумевали назначение адъювантной ХТ по причине опасения возможного системного прогрессирования, однако врачи всегда ощущали сомнения в отношении клинической значимости подобной последовательности, особенно для тщательно отобранных больных с малыми Т2 опухолями, максимально удаленными в ходе ТУР. Если больные получали лечение по протоколам RTOG, обсуждение плана лечения было максимально простым: адъювантная ХТ требовалась протоколом. Но больным, получающим органосохраняющее лечение вне протокола, адъювантная ХТ часто и не предлагалась, даже если они могли ее перенести, так как не было клинических подтверждений целесообразности добавлять им еще несколько месяцев лекарственного лечения.
Но несмотря на стандартную практику RTOG и поддержку многими экспертами адъювантной ХТ, неоадъювантная ХТ в настоящее время возвращается. Это демонстрируют некоторые недавние исследования, в частности, Sridhar из Princess Margaret Hospital в Канаде [9]. Все больные с впервые диагностированным МИ РМП проходили неоадъювантную ХТ перед органосохраняющим лечением, оценка эффекта проводилась мультидисциплинарной командой, и больным с плохим ответом, но без признаков метастазов, рекомендовалась радикальная цистэктомия, хотя они в любом случае имели право предпочесть лечение с сохранением МП. Больным с хорошим ответом предлагалось органосохраняющее лечение, но при этом они могли выбрать и цистэктомию. Пациенты обычно получали ЛТ на фоне еженедельного введения цисплатина, а до ХЛТ им проводилось 3-4 курса ХТ с гемцитабином/цисплатином, которые, как правило, хорошо переносятся. Большинство из проанализированных 57 пациентов имели опухоль Т2, но были и больные с более распространенным первичным поражением, а у 25% зарегистрирован гидронефроз. Все они смогли закончить полный курс лучевой терапии, и большинство получили 80% от изначально запланированной дозы одновременной химиотерапии. Частота спасительных цистэктомий составила 16%, и это абсолютно сопоставимо с ранее упоминавшимися цифрами из исследований RTOG и BC2001. При этом гидронефроз ассоциировался с более низкой общей выживаемостью, но не с локальным контролем, тогда как именно ответ на неоадъювантную ХТ был единственным фактором, связанным с дальнейшей эффективностью органосохраняющего лечения и локального контроля.
В настоящее время во многих центрах Великобритании, на основании положительного опыта с использованием неоадъювантной ХТ по протоколу GemX, общепринятым считается подход с назначением больным с хорошим статусом неоадъювантной ХТ с последующей ХЛТ, а больным со сниженным статусом проводится только радикальная лучевая терапия. Есть основания полагать, что такой подход может иметь преимущества у больных МИ РМП, предпочитающих сохранение мочевого пузыря, которые, тем не менее, имеют такой же риск отдаленного метастазирования, как и больные, идущие на цистэктомию. Однако проведение неоадъювантной ХТ у операбельных больных МИ РМП с хорошим статусом может стать основой для всестороннего, взвешенного, мультидисциплинарного обсуждения всех лечебных опций вместе с пациентом, который уже не будет опасаться, что клиническая рекомендация основана на каких-либо предубеждениях конкретного врача, а логично основывается на биологии опухоли.
Надеемся, что в будущем биология опухоли будет еще более глубоко рассматриваться для отбора больных МИ РМП на тот или иной вариант лечения. Сейчас уже есть клинические данные из Великобритании об ассоциации экспрессии MRE11 с отдаленными результатами лечения у больных, прошедших через цистэктомию или органосохраняющее лечение [10], и эти данные были подтверждены другими европейскими группами. Вполне вероятно, что уровень маркера MRE11 может помочь в принятии решения о том, должны ли операбельные пациенты идти на радикальную цистэктомию или на ХЛТ лечение с сохранением МП. Революция персонализированного лечения с определением молекулярного профиля уже не за горами.
Одна революция в США уже случилась в прошлом году для больных МИ РМП, когда Американская ассоциация урологов публично одобрила мультидисциплинарную оценку и консилиум. Когда количество пациентов, получающих органосохраняющее лечение, во всем мире резко увеличится, что позволит изучить и валидировать большее количество опухолевых маркеров, мы придем к следующему этапу революции – персонализированному лечению по молекулярному профилю.
Вполне возможно, что со временем и органосохраняющее лечение отойдет на задний план и будет предлагаться только неоперабельным пациентам – когда мы научимся создавать органы в лаборатории методом биоинжиниринга и имплантировать их больным. Но до того желанного момента подходы с сохранением мочевого пузыря могут и должны стать стандартом лечения, оставив радикальную цистэктомию в качестве приемлемой альтернативы.
Литература:
