29.10.2018
Мюнхен восхитил не только изысканной красотой своего исторического центра, многоязычием, радушием местных жителей. У этого города однозначно есть душа, тепло города проникает и обволакивает пришельца, несмотря на то, что по утрам уже явно ощущается осенняя прохлада. Сам конгресс удивил возрастающей масштабностью (почти 30 тысяч участников со всего мира), обилием новых интересных данных, явившихся поводом для определенного оптимизма, невероятным интересом к постерным докладам, хотя – с точки зрения радиотерапевта – порой оставлял неоднозначные ощущения.
Снова досадные наслоения: опять несколько сессий, которые могли быть интересны представителям нашей специальности, поскольку в них обсуждались вопросы лучевой терапии и выступали известнейшие радиационные онкологи, проходили в одно и то же время в разных залах, и снова приходилось делать нелегкий выбор или совершать перебежки, жертвуя частью сессии.
Разочарованием стала сессия, посвященная лечению гепатоцеллюлярной карциномы, в которой был обозначен доклад по применению локальных методов. Увы, ожидаемая информация о растущей роли лучевой терапии в лечении рака печени отсутствовала как таковая, метод лишь вскользь был упомянут лектором. На наш взгляд, наблюдается явное отставание Европы от Северной Америки и Азии в этом вопросе, и причин тому может быть несколько. Возможно, существующие предубеждения о том, что гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является изначально радиорезистентной опухолью, и лучевая терапия никогда ранее не звучала в числе методов локального воздействия. Кроме того, зачастую поражение печени на момент диагностики оказывается множественным, и вести разговор об облучении не представляется возможным. А главная причина – плохая осведомленность представителей других специальностей о том, что лучевая терапия может стать весьма ценным методом в лечении данной патологии; существующие европейские рекомендации просто не содержат ссылок на лучевую терапию как реальный метод локального лечения. Тем временем появляются данные исследований по лучевой терапии, демонстрирующие результаты, порой превосходящие таковые при применении более традиционных методов, таких как радиочастотная абляция. Так, исследователи из университета Мичиган сравнили свои результаты стереотаксического облучения неоперабельных очагов неметастатической гепатоцеллюлярной аденокарциномы (63 больных) с более традиционным паллиативным воздействием – радиочастотной абляцией (РЧА, 161 больной) и выяснили, что процент больных без локального прогрессирования в течение 1 и 2 лет оказался выше в группе стереотаксической лучевой терапии по сравнению с РЧА (97,4% и 83,8% против 83,6% и 80,2% соответственно). При этом успех лечения с РЧА зависел от размеров опухоли, тогда как для лучевой терапии размер особой роли не играл: для очагов более 2 см в диаметре период без локального прогрессирования был ниже для РЧА (HR 3,35; P=0,025). Ранние осложнения лечения 3 степени и выше наблюдались у 11 больных после РЧА и в два раза реже при облучении [1]. Символично, что пока европейский конгресс избегает темы лучевой терапии при ГЦР, практически одновременно за океаном на ежегодном конгрессе ASTRO идут доклады по этой проблеме, а также представлен постер от интернациональной российско-американской команды авторов по результатам мастер-класса по оконтуриванию при ГЦР, который состоялся во время конференции RUSSCO по опухолям ЖКТ в 2017 году в Москве [2].
Сессия под названием «Интеграция лучевой терапии в схемы иммунотерапии», учитывая невероятный интерес к данной проблеме в последнее время, подразумевала аншлаг в большом зале – так оно и было. Огромное количество ученых сейчас занимаются поиском ответов на немалое число вопросов, и каждый онкологический симпозиум позволяет складывать новые данные по крупицам в общую копилку. Свои представления в отношении наиболее интригующей темы – абскопальных эффектов лучевой терапии в комбинации с ингибиторами контрольных точек – представил профессор Cyrus Chargari из института Густава Русси. Комбинация выглядит абсолютно синергичной: облучение потенциирует системные эффекты, расширяя противоопухолевый иммунный ответ, а ЧПИ подстегивают развитие абскопального эффекта. Это может иметь колоссальное значение как для больных, получающих радикальное лечение при отсутствии явных признаков отдаленных метастазов, так и для пациентов с метастатическим раком. У первых эта комбинация позволила бы максимально эффективно воздействовать на микрометастазы и отсрочить момент их клинической манифестации (есть мнение, что снижение риска смерти от рака молочной железы при проведении адъювантной лучевой терапии обусловлено именно этим), а у вторых – добиться как частичной, так и полной регрессии. Основной вопрос состоит в том, ЧТО нужно сделать для увеличения частоты абскопальных эфектов и какие факторы могут на эту частоту повлиять. Авторы одного из самых упоминаемых на конгрессе исследований, Vanpouille-Box et al., в доклиническом исследовании 2017 года оценили роль экзонуклеазы Trex1, ответственной за быструю элиминацию обломков ДНК в цитозоле, чья экспрессия индуцируется большими дозами ионизирующего излучения (выше 8 Гр) во многих клетках со снижением, таким образом, их иммуногенности [3]. При фракционированном облучении в дозах ниже порога индукции Trex1 усиливается продукция интерферона-β, что приводит к накоплению и активации дендритных клеток, необходимых для стимулирования CD8+ Т-лимфоцитов, потенциирующих абскопальный эффект, особенно в присутствии ингибиторов контрольных точек.
Есть предположение, что применение «усиленной» комбинации – облучения с анти-CTLA4 и анти-PD-L1 препаратами – позволит преодолеть резистентность, возникающую при изолированном лечении этими препаратами, и в настоящее время подобное исследование проводится в институте Густава Русси. В нем больные с метастатическим плоскоклеточным раком после подведения аблативных доз лучевой терапии к 1-3 очагам будут получать комбинацию вышеуказанных препаратов; впоследствии будет производиться оценка состояния облученных очагов, частота абскопальных ответов и время до прогрессирования. Кроме того, активно проводится поиск биомаркеров, которые позволили бы предсказать эффект подобного лечения и дифференцировать популяцию больных, в наибольшей степени выигрывающих от него. Так, оценивается роль микробиоты в развитии частоты абскопальных эффектов (Routy et al., 2018 [4]), роль геномных сигнатур (Sun et al., публикация в стадии подготовки) и др. Без сомнения, ближайшие годы принесут немало интересных данных.
Профессор Tim Whelan известен любому онкологу, занимающемуся проблемой рака молочной железы: его исследования всегда упоминаются в контексте сообщений по гипофракционированию лучевой терапии при РМЖ или облучению регионарных зон. На конгрессе ESMO его доклад в рамках сессии по безопасной деэскалации в подходах к лечению раннего рака молочной железы, по сути, касался перехода от чисто механистического определения показаний к адъювантной лучевой терапии к персонализированному подходу, с опорой на ряд факторов, которые можно считать прогностическими и предиктивными. Речь не идет только о данных, полученных при морфологическом исследовании опухоли, которые косвенно могут предсказывать биологическое поведение опухоли (степень дифференцировки, возраст и т.д.), и не только данных иммуногистохимии, позволяющих отнести опухоли к тому или иному молекулярному подтипу. Недавние исследования демонстрируют, что далеко не всегда они позволяют точно определить, какие пациентки будут выигрывать от проведения адъювантного облучения, а у кого лучевой терапии можно (или нужно) избегать. Профессор Whelan видит два ключевых вопроса в отношении отказа от адъювантного облучения при РМЖ, которые требуют ответа: 1) есть ли группа самого низкого риска локального рецидива? 2) есть ли группа больных, которые изначально менее чувствительны к лучевой терапии, и поэтому проводить ее не имеет смысла? Ряд генетических тестов (Intrinsic Subtype, Oncotype DX, PAM50, Endopredict) позволяют определить риск локального рецидива, но в отношении лучевой терапии есть лишь малое число рандомизированных клинических исследований, которые оценивали роль подобных биомаркеров и валидировали их. Тем не менее, существуют данные, что именно генные сигнатуры являются независимым и единственным предиктором эффективности лучевой терапии в плане снижения риска рецидива и смертности, а не те факторы, на которые мы привыкли опираться [5]. В настоящее время предложено несколько вариантов генных сигнатур, которые позволят изначально определить радиочувствительность опухоли к облучению и дифференцировать пациенток, которые не будут выигрывать от лучевой терапии; правда, большинство из этих сигнатур пока не валидированы независимо в клинике. Возможно, вскоре научное сообщество придет к выводу, что проведение рандомизированных клинических исследований совершенно не обязательно для того, чтобы идентифицировать больных ранним РМЖ, у которых можно отказаться от адъювантной лучевой терапии. В любом случае становится ясно, что в эру персонализированной медицины радиотерапевт должен хорошо ориентироваться в появляющихся новых данных, чтобы отбирать пациентов, которые получат наибольший выигрыш от адъювантного облучения.
В сессии по раку прямой кишки известный радиотерапевт из Италии Maria Antonietta Gambacorta представила великолепный обзор о направлениях дальнейшего движения в комплексном лечении больных местнораспространенным и метастатическим раком прямой кишки. Вопрос интенсификации комплексного лечения неоднозначен. К примеру, как показывают недавние результаты исследования PETACC-6, интенсификация терапии с добавлением оксалиплатина в схемы пролонгированного неоадъювантного химиолучевого и адъювантного лечения у больных резектабельным или условно-резектабельным раком прямой кишки не принесла улучшения показателей безрецидивной и общей выживаемости [6]. Интенсификация пролонгированного неоадъювантного лечения с добавлением ингибиторов EGFR или VEGF также не повысила эффективность, при этом увеличив число и выраженность осложнений, поэтому пока альтернатив комбинации 5-фторурацил/лейковорин на фоне облучения нет. Но пути повышения интенсивности лечения (и, возможно, его эффективности) могут быть различными. Так, режим «5×5» – 5 фракций по 5 Гр – переживает новый виток своего применения на неоадъювантном этапе. Ранее он использовался в основном для облучения изначально резектабельных опухолей с последующей немедленной операцией в течение 3-7 дней. Согласно современным подходам, режим 5×5 с отсроченной операцией – это не только возможность безопасного применения облучения у пожилых или ослабленных пациентов. Короткий курс позволяет начать адекватную химиотерапию (в отличие от неоптимальной при химиолучевом лечении) в кратчайшие сроки. По предварительным данным RAPIDO trial [7], в котором 920 больных с местнораспространенными опухолями получали либо традиционное химиолучевое лечение, либо 5×5 с последующей химиотерапией в течение 18 недель (6 курсов CAPOX или 9 FOLFOX), при хорошей переносимости данной схемы у 89% больных удалось добиться R0 резекции, а частота pCR составила 19%. А по данным исследования Bujko et al. [8] подобная схема с добавлением адъювантной химиотерапии дает и выигрыш в общей выживаемости (73% против 65%). Этот режим уже великолепно зарекомендовал себя в подобной последовательной комбинации не только в лечении местнораспространенного, но и впервые диагностированного метастатического рака прямой кишки. Короткий курс в последовательной комбинации с капецитабином, оксалиплатином и бевацизумабом продемонстрировал отличные результаты у больных с раком прямой кишки IV стадии: средняя выживаемость составила 3,8 года, а треть пациентов перешагнули 8-летний рубеж [9]. Комбинация 5×5 (как вариант гипофракционированного облучения) с иммунотерапией – это предмет будущих исследований, актуальность которых лежит на поверхности.
Еще один возможный вариант повышения эффективности, направленный на снижение риска отдаленного метастазирования после радикального лечения (составляющего пока около 30%), – это «перенос» химиотерапии с адъювантной позиции полностью на неоадъювантный этап, чтобы операция стала завершающим шагом. По мнению многих авторов, это позволило бы более эффективно и более быстро (в отличие от химиолучевой терапии в неоптимальных дозах) воздействовать на микрометастазы, повысить процент больных, получивших лечение полностью (в послеоперационном периоде лишь 50% пациентов способны перенести адъювантную ХТ полностью). Пока неясно, на какое место неоадъювантного этапа поставить химиотерапию (т.е. сделать ли ее индукционной с последующим переходом к химиолучевому лечению или проводить в перерыве между ХЛТ и операцией), а также какой по длительности она должна быть (2, 4 или 6 курсов FOLFOX). В исследовании Garcia-Aquilar et al. [10] пациенты в 4 группах получали либо стандартное ХЛТ с 5-фторурацилом с последующей операцией, либо ХЛТ, дополненное 2, 4 или 6 курсами FOLFOX6. В плане частоты полных патоморфологических ответов наилучшие достоверные результаты получены в группах «+FOLFOX6» (25%, 30% и 38%; p=0,004), хотя неизвестно, сыграла ли роль именно интенсификация лечения или временной фактор (в 4 группе операция производилась уже спустя 19 недель после окончания ХЛТ). Несмотря на то, что частота тазового фиброза была выше при пролонгировании интервала, на увеличении технической трудности оперативного вмешательства это не отразилось. Работы в этом направлении продолжаются и в настоящее время.
Наконец, несколько слов о результатах крупных исследований, впервые представленных на ESMO и касающихся лучевой терапии.
В России нет единообразия в отношении к лучевой терапии на первичный очаг при метастатическом раке предстательной железы: в одних центрах разговор об облучении не заводится вообще, если у пациента диагностирована IV стадия, традиции других центров подразумевают проведение паллиативного курса лучевой терапии не только на простату, но и на региональные лимфоузлы при достижении стабилизации или частичной регрессии на гормонотерапии. На ESMO 2018 были представлены данные исследования STAMPEDE, которое, по сути, явилось первым исследованием, которое подтвердило, что добавление локального воздействия на первичную опухоль ассоциировано с улучшением общей выживаемости пациентов с минимальной диссеминацией [11]. В исследование был включен 2061 пациент с впервые диагностированным метастатическим раком простаты; все они были рандомизированы на 2 группы: в одной больные получали стандартное лечение (антиандрогенная терапия плюс доцетаксел), а в другой дополнительно проводилось облучение простаты в гипофракционированном режиме (55 Гр за 20 фракций или 36 Гр за 6 фракций, по 1 в неделю). В результате добавление лучевой терапии позволило улучшить безрецидивную выживаемость (HR 0,68; 95% ДИ 0,80-1,06), но не общую выживаемость. Однако дополнительный анализ продемонстрировал, что у пациентов с минимальным объемом метастазов (в количестве до 3) подобное лечение улучшило общую выживаемость практически на треть (32%) при хорошей переносимости. Безусловно, эти данные изменят практику многих центров во всем мире. Уже есть сведения, что и дополнительное локальное воздействие на олигометастазы рака простаты позволяет улучшить отдаленные результаты, и об этом можно будет услышать напрямую из уст профессора Piet Ost из Бельгии, продвигающего данный подход на протяжении нескольких лет; доклад прозвучит на сессии «Олигометастатическая болезнь. Как ее определить и как лечить» на XXII Российском онкологическом конгрессе 15 ноября 2018 года.
Вопросы, касающиеся лечения ВПЧ-позитивных опухолей, приобретают все большую популярность и активно обсуждаются на любом онкологическом мероприятии. Пока никто еще не дал ответ на вопрос, почему, к примеру, ВПЧ-ассоциированный рак ротоглотки столь различается в своем биологическом поведении по сравнению с ВПЧ-негативными опухолями, но факт есть факт, и, похоже, тестирование по крайней мере больных с орофарингеальным раком на ВПЧ-ассоциированность должно стать максимально широким, ибо это может значительно отразиться на выборе лечебной тактики, причем это касается любого вида противоопухолевого лечения. Речь идет об уменьшении объемов оперативного вмешательства, деэскалации доз лучевой терапии, но при этом более широкого применения индукционной химиотерапии. В отличие от рекомендаций NCCN по лечению орофарингеального рака, в российских рекомендациях пока не содержится информации о необходимости определения экспрессии p-16 как суррогатного маркера или ДНК вируса, будем надеяться, что ситуация изменится. Намеренно или случайно, но в один и тот же день, 22 октября, на двух крупных конгрессах по обе стороны океана – ESMO в Мюнхене и ASTRO в Сан-Антонио, США – были представлены результаты двух крупных исследований по химиолучевому лечению ВПЧ-позитивного плоскоклеточного орофарингеального рака с использованием цисплатина или цетуксимаба, продемонстрировавших схожие и весьма обескураживающие результаты. В европейское исследование (H. Mehanna [12]) были включены 334 пациента с низким риском рецидива по классификации Ang, которые получали стандартную лучевую терапию в дозе 65-70 Гр на фоне цисплатина 2-3 введения или цетуксимаб (до 8 доз). В целом частота всех осложнений 1-5 степени оказалась практически одинаковой в обеих группах, хотя тяжелые нежелательные явления чаще встречались в группе цисплатина. Но показатели 2-летней общей выживаемости оказались значимо хуже у пациентов, получавших цетуксимаб: 97,5% против 89,4% (p=0,001), и частота рецидивов была более высокой именно в этой группе (6,0% против 16,1%; p=0,0007). Эти данные позволяют сделать вывод, что для больных ВПЧ-позитивным орофарингеальным раком низкого риска именно цисплатин остается стандартом химиолучевого лечения, что было одновременно подтверждено и результатами исследования RTOG 1016, и даже на большем количестве больных (805 пациентов [13]). У этой особой категории больных цетуксимаб по всем статьям проиграл старому верному цисплатину.
Попрощавшись с чрезвычайно интересным европейским конгрессом ESMO 2018 – с нетерпением ждем XXII Российский онкологический конгресс!
Литература:
