29.10.2018
Основу лечения распространенного эпителиального рака яичников составляет выполнение первичной циторедуктивной операции и проведение последующей химиотерапии. В начале этого столетия произошла смена первой линии химиотерапии распространенного рака яичников. Комбинация производных платины (цисплатин или карбоплатин) и таксанов сместила с трона ранее стандартную комбинацию цисплатина и циклофосфана, увеличив медиану времени до прогрессирования с 13 до 18 мес. и общую продолжительность жизни с 24 до 38 мес. С тех пор в течение долгого времени нам не удавалось улучшить результаты первой линии химиотерапии распространенного рака яичников. Проведение внутрибрюшинной терапии, демонстрирующей лучшие показатели отдаленных результатов, остается экспериментальным подходом. Использование тройных комбинаций, еженедельное введение химиотерапии, совместное назначение таргетных препаратов и химиотерапии, как правило, не демонстрировали своего преимущества. Добавление бевацизумаба позволило выиграть 3 месяца в медиане без прогрессирования, но не повлияло на увеличение продолжительности жизни. С этого времени многочисленные исследователи репортируют примерно одинаковые цифры отдаленных результатов: для больных с первичной оптимальной циторедукцией проведение химиотерапии позволяет достигнуть медианы времени до прогрессирования 18-26 мес. и продолжительности жизни 50-60 мес., для больных с неоптимальной первичной циторедукцией или интервальной циторедукцией 10-13 мес. и 23-36 мес. соответственно.
Ингибиторы фермента PARP (полиаденозиндифосфат-рибоза) блокируют его работу по репарации однонитевого разрыва ДНК, постоянно возникающего в опухолевых клетках. Однонитевые разрывы ДНК в процессе деления клетки и удвоения ДНК превращаются в двухнитевые. Двухнитевые разрывы ДНК в норме эффективно восстанавливаются с помощью механизма гомологичной рекомбинации. Этот механизм дефектен у здоровых носителей и больных с наличием инактивирующей мутации генов BRCA1/2. Ингибирование PARP в данном случае приводит к невозможности репарации возникших повреждений ДНК, что запускает процесс апоптоза опухолевой клетки. Это явилось предпосылкой применения PARP-ингибиторов в монотерапии у больных с наличием герминальной или соматической мутации генов BRCA1/2.
У 30% больных низкодифференцированным серозным и эндометриоидным раком яичников имеется мутация генов BRCA1/2, что объясняет интерес к изучению эффективности PARP-ингибиторов при этой локализации опухоли. В исследовании SOLO2 PARP-ингибитор олапариб сравнивали с плацебо в качестве поддерживающей терапии после завершения платиновой терапии платиночувствительного рецидива [1]. Олапариб достоверно увеличил медиану времени до прогрессирования с 5,5 мес. до 19,1 мес., что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 70% (HR=0,30; p<0,0001). На основании этих результатов олапариб был зарегистрирован в России и рекомендован в качестве поддерживающей терапии платиносодержащей химиотерапии по поводу платиночувствительного рецидива.
Исследование SOLO-1 изучало эффективность олапариба в сравнении с плацебо в качестве поддерживающей терапии у больных серозным или эндометриодным раком яичников высокой степени злокачественности после окончания первой линии химиотерапии [2]. В исследование включались больные III-IV стадией рака яичников с наличием герминальной или соматической мутацией генов BRCA1/2, с полной или частичной регрессией опухоли после окончания первой линии химиотерапии цисплатин-содержащей комбинацией. Больные получали олапариб в дозе 300 мг внутрь 2 раза в день или плацебо ежедневно в течение 2 лет. Разрешалось продлить прием олапариба более 2 лет в случае частичной регрессии опухоли. Появление серьезной токсичности было основанием для досрочного прекращения терапии. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования.
В исследование было включено 390 больных, из которых 260 получали олапариб и 130 пациенток – плацебо. Большинство больных имели серозный рак (97%), III стадию заболевания (83%), полную регрессию опухоли на момент окончания первой линии химиотерапии (82%). Герминальные мутации генов BRCA1 и BRCA2 диагностированы у 72% и 28% больных. Только у 2 больных была определена соматическая мутация генов BRCA. Медиана наблюдения за больными составила 41 мес. Закончили запланированное лечение в течение 2 лет 123 (47%) больных в группе олапариба и 35 (27%) – в группе плацебо. Продолжают прием препаратов более 2 лет 26 (10%) и 3 (2%) больных соответственно.
Медиана времени до прогрессирования не была достигнута в группе олапариба и составила 13,8 мес. в группе плацебо, что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 70% (HR=0,30; p<0,001). Показатели 3-летней выживаемости без прогрессирования составили 60% и 27% соответственно. При подгрупповом анализе польза от назначения олапариба наблюдалась во всех изученных подгруппах. Авторы также проанализировали медиану времени от рандомизации до момента второй прогрессии. Это важный показатель, оценивающий, как проведенное лечение олапарибом будет влиять на эффективность последующей химиотерапии в случае прогрессирования. Медиана времени до второго прогрессирования составила 41,9 мес. в группе плацебо и не была достигнута в группе олапариба. Снижение относительного риска второго прогрессирования в группе олапариба по сравнению с группой плацебо составило 65% (HR=0,35; p<0,001), что свидетельствует о сохраняющемся выигрыше в группе олапариба и при проведении дальнейшего лечения. Это говорит об отсутствии негативного эффекта от ранее проведенного лечения олапарибом на эффективность последующей химиотерапии.
Медиана продолжительности приема олапариба составила 24,6 мес., плацебо – 13,9 мес. Основной причиной отмены плацебо было прогрессирование заболевания. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 38% и 0% в группе олапариба и плацебо соответственно. Наиболее частыми симптомами токсичности от проводимой терапии любой степени были тошнота (77% и 38% соответственно), астения (63% и 42%), анемия (30% и 10%). Наиболее частыми проявлениями токсичности 3-4 степени были анемия (22% и 2%), нейтропения (9% и 5%), астения (4% и 2%). Побочные явления явились причиной досрочного прекращения лечения у 12% больных в группе олапариба и у 2% – в группе плацебо, редукция дозы потребовалась у 28% и 3% пациентов соответственно. У 3 (1%) больных в группе олапариба и ни у одного в группе плацебо отмечено развитие острого миелоидного лейкоза, вторые опухоли диагностированы у 2% больных в каждой группе, интерстициальная пневмония у 5 (2%) в группе олапариба.
Таким образом, результаты исследования SOLO-1 убедительно свидетельствуют о высокой эффективности олапариба у больных раком яичников с наличием мутации генов BRCA1/2. Ни один из изученных до сих пор препаратов не был способен продлевать достигнутый эффект первой линии на такой длительный срок. Медиана безрецидивной выживаемости более 48 мес. не была репортирована ни в одном из проведенных исследований, ни в одной субпопуляции больных раком яичников. Следует отметить, что многие больные закончили 2-летний прием олапариба и живут длительное время без прогрессирования заболевания. Следует продолжить наблюдение за больными с длительно продолжающейся ремиссий. Возможно, что часть из них будет излечена от распространенного рака яичников. Проведенный анализ показал, что в настоящее время нет серьезных оснований полагать, что проведенная поддержка олапарибом уменьшает шансы больной отвечать на последующее лечение в случае прогрессирования заболевания. Токсичность приема олапариба в течение 2 лет была приемлемой и не оказала негативного влияния на качество жизни. Без сомнения, олапариб в кратчайшие сроки получит регистрацию для проведения поддерживающей терапии после окончания первой линии у больных серозным и эндометриоидным раком яичников высокой степени злокачественности с наличием мутации генов BRCA1/2. Это потребует тестирования на наличие мутации всех больных с этим морфологическим диагнозом. Необходимо проведение фармакоэкономического анализа эффективности поддерживающей терапии олапарибом для обоснования целесообразности его клинического применения в российских условиях.
Ключевые слова: рак яичников, мутация BRCA1/2, олапариб.
Литература:
