09.10.2018
Примерно у трети больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) заболевание диагностируется в III стадии. Это очень разнородная группа больных, которую делят на IIIA стадию с наличием N2 (метастазы в медиастинальные лимфоузлы со стороны поражения) и IIIB стадию с N3 (метастазы в контралатеральные медиастинальные и надключичные лимфоузлы). Результаты лечения больных III стадией остаются неудовлетворительными во всем мире, и по данным ведущих клиник 5-летняя выживаемость для IIIA составляет 36%, а для IIIB – 19%. Основным методом лечения больных с данным распространением является химиолучевая терапия. Ее эффективность аналогична хирургическому лечению, однако учитывая сложность выполнения оперативного пособия, возможные послеоперационные осложнения и последующее худшее качество жизни, предпочтение во всем мире отдается консервативному методу лечения. Редким исключением является Российская Федерация, где у больных III стадией основным методом лечения является хирургический.
С момента внедрения в широкую клиническую практику химиолучевого метода лечения предпринимались многочисленные попытки повышения его эффективности. Изначально в качестве основного режима химиотерапии для комбинации с лучевой терапией была использована комбинация цисплатина и этопозида. Попытка замены ее на комбинацию карбоплатина и паклитаксела или цисплатина и пеметрекседа не привела к ожидаемому результату. Многочисленные исследования с целью дополнить химиолучевое лечение предшествующими индукционными курсами или консолидирующими курсами доцетакселом, поддерживающей терапией пеметрекседом или гефитинибом также потерпели неудачу. Повышение дозы лучевой терапии со стандартных 60 Гр до 74 Гр не повысило эффективность химиолучевой терапии. Таким образом, в течение последних 20 лет стандартом химиолучевой терапии больных III стадий является назначение цисплатина в дозе 50 мг/м2 в 1 и 29 дни лечения и этопозида в дозе 50 мг/м2 в 1-5 и 29-33 дни лечения совместно с лучевой терапией разовой очаговой дозой (РОД) 1,8 Гр 5 дней в неделю 5 недель до суммарной очаговой дозы (СОД) 45 Гр с последующим назначением прицельного облучения РОД 1,8 Гр 8 доз до СОД 14,4 Гр. На этом химиолучевая терапия, которая по продолжительности составляет почти 7 недель, заканчивается.
Появление ингибиторов контрольных точек иммунного ответа стимулировало исследования по их совместному применению с лучевой терапией. Этому есть теоретические предпосылки. Проведение лучевой терапии вызывает гибель опухолевых клеток с выбросом в кровоток огромного количества опухолевых антигенов, что должно облегчать иммунной системе их распознавание и инициацию противоопухолевого иммунитета. Кроме того, в облученной опухоли возникает процесс распада и воспаления, что является фактором, предсказывающим высокую эффективность ингибиторов PD-1/PD-L1.
Дурвалумаб – моноклональное антитело, блокирующее лиганд PD-L1 и предотвращающее инактивацию цитотоксических Т-лимфоцитов, реализующих противоопухолевый иммунный ответ. Дурвалумаб продемонстрировал активность у больных НМРЛ и был зарегистрирован в качестве второй линии системной терапии после ранее проведенной платиносодержащей химиотерапии. В исследовании PACIFIC оценивалась целесообразность консолидации дурвалумабом ранее проведенной химиолучевой терапии у больных НМРЛ III стадией.
В исследование включались больные III стадией НМРЛ, которым была проведена стандартная химиолучевая терапия (2 курса цисплатин-содержащей химиотерапии одновременно с облучением СОД 54-60 ГР) не позднее 42 дней от рандомизации. Больные были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу дурвалумаба 10 мг/кг или плацебо каждые 2 недели в течение года [1,2]. Лечение прекращалось досрочно в случае прогрессирования или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость, которые оценивались с момента рандомизации.
В исследование было включено 709 больных с медианой возраста 64 года, 70% мужчин, у 46% диагностирован плоскоклеточный рак, у 53% – IIIA стадия, у 50% был зафиксирован объективный противоопухолевый эффект на фоне химиолучевой терапии. Экспрессия PD-L1 более 25% опухолевых клеток отмечена у 22% больных, менее 25% – у 41% и не была определена у 37% пациентов. Медиана наблюдения за больными составила 25 мес. Медиана числа проведенных инфузий дурвалумаба и плацебо составила 20 и 14 соответственно. В случае прогрессирования заболевания в группе дурвалумаба и плацебо получили последующую химиотерапию 128 (27%) и 71 (30%) больных, иммунотерапию – 8% и 22%, таргетную терапию – 10% и 13% соответственно.
Медиана времени до прогрессирования с момента рандомизации составила 17,2 мес. в группе дурвалумаба и 5,6 мес. в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 49% (HR=0,51; p<0,0001). Выживаемость без прогрессирования при сроке 12 мес. составила 55,7% в группе дурвалумаба и 34,4% – в группе плацебо, при сроке 18 мес. – 49,5% и 26,7% соответственно. Позитивный эффект от добавления дурвалумаба отмечен во всех изученных подгруппах больных. Он был более выражен у больных с экспрессией PD-L1 более 25% (снижение риска прогрессирования на 59%) по сравнению с экспрессией в интервале 1-24% (51%) и экспрессией менее 1% (27%).
Медиана общей продолжительности жизни в группе дурвалумаба не достигнута, в то время как в группе плацебо составила 28,7%, что соответствует снижению относительного риска смерти на 32% (HR=0,68; P=0,0025). Одногодичная выживаемость в группе дурвалумаба и плацебо составила 83,1% и 75,3%, 2-годичная – 66,3% и 55,6% соответственно. При подгрупповом анализе добавление дурвалумаба увеличивало продолжительность во всех изученных подгруппах за исключением больных с экспрессией PD-L1 менее 1% (повышение риска смерти на 38%). В группе дурвалумаба достоверно снизилось развитие новых отдаленных метастазов (22,5%) по сравнению с плацебо (33,8%), в том числе метастазов в головной мозг (6,3% и 11,8% соответственно).
Частота осложнений 3-4 степени составила 30,5% в группе дурвалумаба и 26,1% в группе плацебо. Наиболее частым осложнением 3-4 степени была пневмония (4,4% и 3,8%). Прекращение лечения вследствие токсичности зафиксировано у 15,4% больных в группе дурвалумаба и у 9,8% в группе плацебо. Основными причинами прекращения терапии были пневмониты вследствие проведенной лучевой терапии и/или иммунотерапии и пневмонии.
Исследование PACIFIC убедительно свидетельствует об улучшении отдаленных результатов химиолучевой терапии больных III стадией НМРЛ при консолидации дурвалумабом. Позитивный эффект от добавления дурвалумаба отмечен у всех больных независимо от клинических характеристик пациента и опухолевого процесса. Требуется дополнительная оценка эффективности добавления дурвалумаба у больных с экспрессией PD-L1 менее 1%. Эффект от добавления дурвалумаба на продолжительность жизни частично скрадывается последующим лечением в группе плацебо с включением современных иммуноонкологических препаратов. Следует напомнить, что медиана продолжительности жизни больных III стадий после проведенной химиолучевой терапии составляет 20-25 мес. с момента ее начала по данным многочисленных мета-анализов. В группе плацебо исследования PACIFIC этот показатель составил 28 мес. после ее окончания (следует прибавить как минимум 3 мес. для равноценного сравнения). Добавление дурвалумаба сочеталось с умеренным увеличением токсичности. Снижение риска прогрессирования на 49% и риска смерти на 32% объясняет целесообразность добавления дурвалумаба к проводимой химиолучевой терапии. Одновременно результаты исследования PACIFIC свидетельствуют об эффективности ингибиторов PD-L1/PD-1 у больных с местнораспространенным НМРЛ и делают обоснованным их изучение в качестве адъювантной терапии после выполнения оперативного лечения.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, химиолучевая терапия, дурвалумаб.
Литература:
