27.08.2018
В предыдущих работах были рассмотрены результаты исследований моноклонального антитела к рецептору PD-1 пембролизумаба и ниволумаба в качестве системной терапии первой линии у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Проведенные исследования показывают, что пембролизумаб один или в сочетании с химиотерапией демонстрирует лучшие результаты лечения по сравнению с одной химиотерапией независимо от гистологии опухоли и экспрессии PD-L1. Ниволумаб в проведенных исследованиях не смог улучшить результаты первой линии по сравнению с химиотерапией. В данной работе будут проанализированы результаты исследований еще одного ингибитора контрольных точек – моноклонального антитела к лиганду PD-L1 атезолизумаба.
Если точкой приложения пембролизумаба и ниволумаба является рецептор PD-1 на мембране цитотоксического Т-лимфоцита, то атезолизумаб блокирует лиганд к этому рецептору PD-L1. Атезолизумаб, как и два других препарата, был зарегистрирован для проведения второй линии системной терапии у больных НМРЛ независимо от экспрессии PD-L1. Для атезолизумаба существует свой диагностический набор моноклональных антител Ventana SP142 для определения экспрессии PD-L1 как в опухолевых клетках, так и в содержащихся в опухоли клетках иммунной системы. В проведенном исследовании Blueprint проведена оценка различных тест-систем для определения экспрессии PD-L1 и было обнаружено, что при использовании SP142 наиболее часто отмечено расхождение в результатах тестирования по сравнению с другими тестами за счет занижения выраженности экспрессии.
Первым исследованием по оценке эффективности атезолизумаба в первой линии НМРЛ было исследование iMpower 131, в которое включались больные метастатическим плоскоклеточным раком легкого независимо от уровня экспрессии PD-L1 [1]. Больные рандомизировались в группу комбинации атезолизумаба и карбоплатина/паклитаксела или комбинации атезолизумаба и карбоплатина/наб-паклитаксела. Контрольная группа получала только химиотерапию карбоплатином и наб-паклитакселом. Число курсов химиотерапии во всех группах составляло 4-6 каждые 3 недели, атезолизумаб в дозе 1200 мг каждые 3 недели вводили до признаков прогрессирования. Кроссовер между лечебными группами был запрещен. Основными критериями эффективности были медианы времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни.
В исследование был включен 1021 пациент с медианой возраста 65 лет, отсутствие экспрессии PD-L1 определено у 47-50% больных, низкая экспрессия – у 34-38% и высокая – у 14-16%. При медиане наблюдения 17 мес. авторы представляют результаты сравнения комбинации атезолизумаба и карбоплатина/наб-паклитаксела и химиотерапии с включением карбоплатина/наб-паклитаксела. Медиана времени до прогрессирования в группе атезолизумаба составила 6,3 мес., в группе химиотерапии – 5,6 мес., что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 29% (HR=0,71; p=0,0001). Показатель одногодичной безрецидивной выживаемости составил 24,7% и 12% соответственно. При подгрупповом анализе выигрыш от добавления атезолизумаба был отмечен во всех изученных подгруппах. Наибольший выигрыш был получен в группе высокой экспрессии PD-L1, где добавление атезолизумаба увеличило медиану безрецидивной продолжительности жизни с 5,5 мес. до 10,1 мес., уменьшив относительный риск прогрессирования на 56%. У больных с негативной экспрессией медиана времени до прогрессирования составила 5,7 и 5,6 мес. соответственно, одногодичная безрецидивная выживаемость – 20% и 12%, что соответствует недостоверному уменьшению риска прогрессирования на 19%. Добавление атезолизумаба к химиотерапии не привело к улучшению общей выживаемости, медиана которой составила 14 мес. в группе атезолизумаба и 13,9 мес. в группе химиотерапии, одногодичная выживаемость была 56,9% и 55,6% (HR=0,96; p=0,69). Добавление атезолизумаба к химиотерапии незначительно увеличило частоту осложнений 3-4 степени с 57% до 68%, что послужило причиной прекращения лечения у 17% больных в группе химиотерапии и 29% в группе атезолизумаба и химиотерапии.
Авторы делают вывод, что добавление атезолизумаба к комбинации карбоплатина и паклитаксела у больных плоскоклеточным раком достоверно увеличивает медиану времени до прогрессирования и одногодичную выживаемость без прогрессирования. Для оценки влияния атезолизумаба на общую продолжительность жизни требуется дальнейшее наблюдение за больными и большее число событий.
Следующим исследованием с включением атезолизумаба было исследование iMPower 150 у больных с неплоскоклеточным раком [2]. Оно было призвано ответить на вопрос, в какой степени мы можем улучшить результаты применения химиотерапии в комбинации с бевацизумабом за счет замены бевацизумаба на атезолизумаб или назначения комбинации атезолизумаба и бевацизумаба. Назначение химиотерапии совместно с комбинацией бевацизумаба и атезолизумаба основывается на способности бевацизумаба участвовать в активации дендритных клеток для лучшего распознавания опухолевого антигена. Одновременно бевацизумаб повышает проницаемость капилляров, способствуя транспорту цитотоксических Т-лимфоцитов в опухоль. И, наконец, бевацизумаб за счет индукции гипоксии в опухоли стимулирует выброс провоспалительных цитокинов (γ-интерферон, GM-CSF, IL-2), что облегчает реализацию противоопухолевого иммунитета. Все эти данные экспериментальных исследований свидетельствуют о возможном синергизме бевацизумаба и атезолизумаба. В опубликованном анализе не представлены данные об эффективности комбинации карбоплатина/паклитаксела и атезолизумаба, поэтому мы исключаем ее описание в данной работе.
В исследование включались больные с IV стадией неплоскоклеточного рака легкого, ранее не получавшие химиотерапию, независимо от уровня экспрессии PD-L1, без противопоказаний к назначению бевацизумаба. Разрешалось включение больных с метастазами в головной мозг после проведения им локальной терапии со стабилизацией процесса. Также включались больные с наличием мутации EGFR или транслокации ALK с прогрессированием после первой линии лечения ингибиторами тирозинкиназы. Все больные получали лечение с включением карбоплатина AUC×6, паклитаксела 200 мг/м2 и бевацизумаба 15 мг/кг каждые 3 недели 4-6 курсов. В контрольной группе затем продолжали бевацизумаб до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. В экспериментальной группе больные также получали атезолизумаб в дозе 1200 мг каждые 3 недели и им после окончания химиотерапии проводили поддержку атезолизумабом и бевацизумабом. В случае прогрессирования болезни в контрольной группе запрещалось вводить больным пембролизумаб. Основным критерием эффективности было время до прогрессирования в популяции больных с отсутствием EGFR мутации и ALK транслокации в опухолевых клетках.
В исследование было включено 800 больных с медианой возраста 63 года, преимущественно мужчин (60%), с наличием EGFR мутации у 80 (10%) и ALK транслокации у 34 (4%) больных. При медиане наблюдения 9,5 мес. медиана времени до прогрессирования была увеличена с 6,8 месяцев в группе химиотерапии и бевацизумаба до 8,3 мес. в группе химиотерапии и бевацизумаба+атезолизумаба, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 38% (HR=0,62; p<0,001). Одногодичная выживаемость без прогрессирования заболевания составила 18,0% и 36,5% соответственно. Медиана общей продолжительности жизни составила 14,7 мес. в группе химиотерапии и бевацизумаба и 19,2 мес. в группе с атезолизумабом, что соответствует снижению относительного риска смерти на 22% (HR=0,78; p=0,02). Показатель 2-летней выживаемости составил 33,7% и 43,4% соответственно. Объективный противоопухолевый эффект был зарегистрирован у 63,5% больных в группе химиотерапии и бевацизумаба с атезолизумабом и у 48% больных в группе химиотерапии и бевацизумаба.
Улучшение результатов лечения при добавлении атезолизумаба было отмечено у всех больных, независимо от уровня экспрессии PD-L1. Снижение относительного риска прогрессирования составило: у больных с отсутствием экспрессии – на 23%, у больных с низкой экспрессией – на 44% и при высокой экспрессии – на 61%. В группе больных с наличием активирующих мутаций добавление атезолизума привело к достоверному улучшению медианы времени до прогрессирования с 6,1 мес. до 9,7 мес., что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 41% (HR=0,59).
Добавление атезолизумаба достоверно увеличило частоту побочных эффектов 3-4 степени с 47,4% до 55,7%. Наиболее частыми осложнениями 3-4 степени были нейтропения (13,7% в группе атезолизумаба и 11,2% в группе химиотерапии с бевацизумабом), фебрильная нейтропения (8,4% и 5,8%), гипертензия (6,4% и 6,3%), анемия (6,1% и 5,8%). В группе атезолизумаба у 77,4% больных отмечены иммуноопосредованные побочные эффекты 1-2 степени, среди которых наиболее часто встречались кожная сыпь, гепатиты, гипер- и гипотироидизм, пневмониты и колиты. Ни один больной не умер от иммуноопосредованных реакций. В группе атезолизумаба было зафиксировано 11 (2,8%) смертельных исходов на фоне терапии, 9 больных погибли в группе химиотерапии и бевацизумаба.
Авторы делают вывод, что предложенная комбинация химиотерапии и бевацизумаба совместно с атезолизумабом в качестве системной терапии первой линии достоверно улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у диссеминированных больных аденокарциномой независимо от экспрессии PD-L1 и наличия активирующих мутаций EGFR и ALK. Таким образом, добавление атезолизумаба к химиотерапии первой линии достоверно увеличило продолжительность времени до прогрессирования как у больных с плоскоклеточным раком, так и аденокарциномой. Этот позитивный эффект отмечен независимо от степени экспрессии PD-L1. Комбинация атезолизумаба и бевацизумаба совместно с химиотерапией оказалась эффективной у больных аденокарциномой с активирующими мутациями после прогрессирования на фоне тирозинкиназных ингибиторов. Эта интересная находка открывает новые возможности для этой группы больных.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, атезолизумаб.
Литература:
