20.08.2018
FDA одобрило комбинацию энкорафениба (низкомолекулярный BRAF-ингибитор) и биниметиниба (низкомолекулярный MEK-ингибитор) для лечения больных метастатической/нерезектабельной меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K.
Решение FDA основано на результатах рандомизированного контролируемого открытого исследования 3 фазы COLUMBUS (часть 1). В исследование были включены 577 больных местнораспространенной (American Joint Committee on Cancer стадии IIIB, IIIC, or IV), нерезектабельной или метастатической меланомой кожи или меланомой из невыявленного первичного очага с мутацией BRAF V600E или V600K, которые ранее не получали лечение или получили 1 линию иммунотерапии. Пациенты были рандомизированы в 3 группы (1:1:1): биниметиниб + энкорафениб, энкорафениб и вемурафениб. Рекомендуемая доза биниметиниба составила 45 мг внутрь дважды в день, энкорафениба – 450 мг внутрь однократно, вемурафениба – 960 мг внутрь дважды в день.
Медиана наблюдения составила 16,6 мес. Первичной конечной точкой была медиана выживаемости без прогрессирования. Она равна 14,9 мес. для комбинации двух препаратов и 7,3 мес. в группе монотерапии вемурафенибом (отношение рисков 0,54; P<0,0001). Частота объективных ответов составила 63% и 40% соответственно. Медиана длительности ответа – 16,6 мес. и 12,3 мес. соответственно.
Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-4 ст. в экспериментальной группе были повышение уровня ГГТ (9%), уровня креатинин фосфокиназы (7%), гипертензия (6%). В группе энкорафениба чаще встречались ладонно-подошвенная эритродизестезия (14%), миалгия (10%), артралгия (9%). В группе вемурофениба чаще встречалась артралгия (6%).
Отдельно компания заявляла, что комбинация двух ингибиторов снижает риск смерти по сравнению с вемурафенибом (ОР 0,61; P<0,001). Медиана общей выживаемости составила 33,6 мес. против 16,9 мес. соответственно. Более подробные данные будут опубликованы позднее.
В комментарии к статье, опубликованной в The Lancet Oncology, Jean Jacques Grob из Department of Dermatology and Skin Cancers, Aix-Marseille University and AP-HM, Hôpital de la Timone (Марсель, Франция) считает, что результаты исследования COLUMBUS уже несколько неактуальны. Известно, что сейчас в лечении метастатической меланомы на первый план выходит иммунотерапия, и уже даже изучали триплеты иммунотерапии с ингибиторами BRAF и MEK. Но несмотря на это запоздалое открытие, пишет Jean Jacques Grob, выживаемость многих пациентов с метастатической меланомой все еще зависит от длительности лечения. Комбинация биниметиниба с энкорафенибом обладает более благоприятным профилем токсичности, чем две другие исследованные комбинации ингибиторов BRAF и MEK: лихорадка ограничивает применение комбинации дабрафениба-траметиниба, светочувствительность – вемурафениба и кобиметиниба. Поэтому вероятно, что именно благоприятный профиль токсичности позволит новой комбинации стать новым стандартом.
Источники:
