15.08.2018
Богоутдинова А.В.1, Бохян А.Ю.2, Гамаюнов С.В.3, Королева И.А.4, Кудрявцев Д.В.3, Марочко А.Ю.5, Новик А.В.6, Стаценко Г.Б.7, Титов К.С.8, Утяшев И.А.2, Хасанова А.И.9, Яргунин С.А.10
Место работы: 1 – НИИ онкологии Томского НИМЦ, Томск;2 – НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва;
3 – МРНЦ им. А.Ф. Цыба, Обнинск; 4 – Медицинский университет «Реавиз», Самара; 5 – ККЦО, Хабаровск;
6 – НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург; 7 – Клинический онкологический диспансер, Омск;
8 – МКНЦ им. А.С. Логинова, Москва; 9 – РКОД, Казань; 10 – Клинический онкологический диспансер №1, Краснодар
Появление в клинической практике ингибиторов BRAF- и MEK-киназ открыло новую эру в терапии метастатической меланомы, значительно повлияв на судьбу пациентов, страдающих данным заболеванием. 23 мая 2018 года в РФ было зарегистрировано новое показание для применения комбинации ингибиторов BRAF/MEK – лекарственных препаратов дабрафениб и траметиниб – адъювантная терапия у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600.
Согласно данным регистрационного исследования III фазы COMBI-AD по оценке эффективности и безопасности применения комбинации дабрафениб+траметиниб в режиме адъювантной терапии у пациентов после полной хирургической резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600E/K, за 3 года наблюдения были получены впечатляющие результаты: безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 58% в группе исследуемой терапии в сравнении с 39% в группе плацебо, снижая риск рецидива на 53% (95% ДИ, p˂0,001) [1]. Важно, что преимущество отмечалось во всех подгруппах вне зависимости от наличия или отсутствия изъязвления в опухоли и числа пораженных лимфатических узлов. Несмотря на то, что на момент первого промежуточного анализа данных по общей выживаемости (ОВ) заданная статистическая значимость (p=0,000019) не была достигнута, снижение риска смерти составило 43% [1] и определялся тренд в пользу комбинации ингибиторов BRAF/MEK. Более точные данные ожидаются по прошествии более длительного периода наблюдения за пациентами. Таким образом, адъювантная терапия дабрафенибом в сочетании с траметинибом открыла новый этап в лечении больных меланомой III стадии с наличием мутации в гене BRAF V600E/K, демонстрируя возможность достижения длительной ремиссии.
В преддверии регистрации нового показания мы задали российским экспертам-онкологам вопросы, связанные с существующей практикой адъювантной терапии меланомы и ожиданиями от инновационных подходов.
В ходе обсуждения были подняты вопросы стадирования злокачественного процесса, целесообразности тестирования на мутацию гена BRAF V600E/K сразу после хирургического лечения, ограниченности возможностей адъювантной терапии меланомы, определения места комбинации ингибиторов BRAF и MEK в адъювантной терапии меланомы и возможности их реиндукции при планировании тактики лечения метастатического заболевания.
Молекулярно-генетическое тестирование на мутацию гена BRAF: кому и когда
Важность определения мутации в гене BRAF V600E/K продиктована необходимостью оценки прогноза заболевания и планирования тактики лечения.
Четкое определение портрета пациента-кандидата на проведение тестирования не вызвало сомнений у большинства экспертов:
Эксперты выразили мнение, что определение статуса мутации гена BRAF сразу после хирургического лечения в операционном материале будет способствовать четкому пониманию тактики ведения пациента в случае прогрессирования заболевания. Такой подход нашел отражение в зарубежных рекомендациях [3,4] и применим в условиях российской клинической практики. Были высказаны предложения о необходимости стандартизации процедур определения мутационного статуса и быстрого возврата материала после тестирования.
Пациенты с высоким риском рецидива после хирургического лечения
Большинство экспертов сошлись во мнении, что к меланоме высокого риска рецидива они относят пациентов, начиная со IIB стадии. Кроме того, ввиду того, что биопсия сигнального лимфоузла и ПЭТ не имеют широкого распространения, во многих случаях IIB и С стадия может быть недодиагностированной III. По мнению экспертов, необходимы исследования современных опций лекарственной терапии и для этой групп пациентов.
Адъювантная терапия: интерфероны или комбинация дабрафениб и траметиниб?
Было отмечено, что при доступности комбинации дабрафениба и траметиниба и отсутствии противопоказаний для ее применения большинство экспертов не видят места терапии интерферонами, даже при наличии изъязвления опухоли, применительно к пациентам с наличием мутации в гене BRAF V600.
Были высказаны некоторые опасения относительно профиля токсичности обсуждаемой комбинации. Однако хорошо изученный и управляемый профиль токсичность данной терапии на фоне неоспоримого выигрыша в эффективности лечения и достижения длительной ремиссии выигрывает по сравнению с токсичностью высокодозной терапией интерферонами с ограниченным выигрышем в ОВ [3].
Тактика лечения метастатической меланомы при наличии адъювантной терапии комбинации дабрафениб и траметиниб в анамнезе
Эксперты не исключали возможность повторного назначения ингибиторов BRAF и MEK в 1 линии терапии метастатической меланомы после проведения адъювантной терапии. Как отметил один из участников, «принимая во внимание короткие сроки развития рецидива заболевания у больных с III стадией, не представляется целесообразным откладывать назначение ингибиторов BRAF и MEK до 1-й линии лечения». Дискутабельным вопросом оказалось определение времени после окончания адъювантного режима, достаточного для реинициации приема комбинации дабрафениб и траметиниб после прогрессирования. Большинство участников считают достаточным период 3-6 месяцев после завершения адъювантной терапии. Учитывая скорость развития ответа на ингибиторы BRAF и MEK, можно в короткие сроки оценить наличие чувствительности опухоли к терапии и при отсутствии ответа перейти на иммунотерапию ингибиторами PD-1. Подчеркивалась важность персонифицированного подхода при планировании тактики лечения метастатического заболевания:
Стоит отметить, что эксперты склонялись к повторному назначению комбинации дабрафениба с траметинибом во 2 линию терапии метастатического заболевания после прогрессирования на ингибиторах PD-1. Главным сомнением являлось отсутствие клинических исследований относительно обсуждаемого вопроса, что вынуждало базироваться только на собственных ощущениях и требовало доказательной базы.
Таким образом, появление новой опции адъювантной терапии меланомы комбинацией дабрафениб и траметиниб открыло новые возможности для достижения длительной ремиссии в группе пациентов исходно неблагоприятного прогноза с высоким риском рецидива.
Список литературы:
Совет экспертов был проведен компанией Новартис.
