30.07.2018
Результаты исследования 2 фазы свидетельствуют, что PARP-ингибитор олапариб в комбинации с абиратероном у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) имеет преимущество в отношении радиографической выживаемости без прогрессирования (рВБП) по сравнению с монотерапией абиратероном. В то же время в экспериментальной группе чаще встречались серьезные нежелательные явления.
В это двойное слепое рандомизированное исследование 2 фазы включали пациентов с мКРРПЖ, которые получали ранее доцетаксел. Не допускали применение более двух линий химиотерапии и гормональной терапии второго поколения. 142 пациента были распределены в группы 1:1 без стратификации. Они получали абиратерон 1000 мг однократно с преднизолоном, а также олапариб 300 мг дважды в день (71 человек) или плацебо (71 человек). Первичной конечной точкой была радиографическая выживаемость без прогрессирования (время от рандомизации до появления радиографических признаков прогрессирования или время до смерти без признаков прогрессирования; рВБП). Ее оценивали по критериям Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 или Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2.
Медиана рВБП составила 13,8 мес. в группе олапариба и 8,2 мес. в группе плацебо (отношение рисков 0,65; p=0,034). Наиболее частыми нежелательными явлениями 1-2 степени были тошнота (26 из 71 пациента в группе олапариба против 13 из 71 в группе плацебо), запоры (18 против 8 соответственно), боли в спине (17 против 13). У 38 (54%) больных в группе олапариба и 20 (28%) в группе плацебо были нежелательные явления 3-4 ст. В их числе анемия (15 в группе олапариба против 0 в группе плацебо), пневмония (4 против 3 соответственно), инфаркт миокарда (4 против 0). Серьезные нежелательные явления отметили у 24 (34%) пациентов в группе олапариба, 7 случаев относились к лечению. В группе плацебо таких было 13 (18%), только один случай относился к лечению. Была зафиксирована одна смерть в группе олапариба, которая относилась к лечению (пневмонит).
Emmanuel S. Antonarakis, профессор онкоурологии в Sidney Kimmel Cancer Center при Johns Hopkins (Балтимор, США), в комментарии к статье в The Lancet Oncology отмечает, что исследования, которые показали эффективность олапариба у пациентов с мКРРПЖ и дефицитом гомологичной репарации ДНК, уже были. В то же время у пациентов без дефекта гомологичной репарации олапариб был не так эффективен. В настоящем исследовании, несмотря на то, что определяли наличие или отсутствие дефицита гомологичной репарации в опухоли, стратификацию и анализ по этому признаку не проводили. «Таким образом, – говорит профессор, – мы можем сделать единственно верный вывод из этой работы: комбинация олапариба с абиратероном увеличивает рВБП по сравнению с монотерапией абиратероном в неотобранной популяции пациентов с мКРРПЖ».
Как это можно объяснить? Возможно, продолжает Emmanuel S. Antonarakis, подавление сигнальных путей активации андрогенного рецептора (АР) каким-то образом вызывает дефицит репарации ДНК («BRCAness state»), что является мишенью PARP-ингибитора олапариба. Некоторые преклинические данные предполагают, что АР активирует транскрипцию ДНК-зависимых протеин-киназ. Другие клинические исследования свидетельствуют, что эффективность абиратерона выше у пациентов с мКРРПЖ и герминальными/соматическими мутациями генов гомологичной репарации. В конце концов, есть мнение, что сам PARP1 может оказывать влияние на активацию АР. «Ясно то, что двухкомпонентная терапия абиратероном и олапарибом подавляет сигнальные пути АР больше (или иным способом), чем монотерапия абиратероном», – говорит Emmanuel S. Antonarakis.
Метастатический КРРПЖ может иметь геномные аберрации, которые связаны с репарацией ДНК. Некоторые из этих аберраций связаны с чувствительностью к препаратам платины и ингибиторам полиаденозиндифосфатполимеразы – PARP-ингибиторам.
Источники:
