Новости онкологии

18.06.2018

ASCO 2018: Исследование GOG-213 – противоречивые результаты выполнения вторичных циторедукций при рецидивах рака яичников

Румянцев Алексей Александрович
Заведующий отделением лекарственных методов лечения злокачественных опухолей №4 НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, председатель Комитета молодых онкологов RUSSCOjr, член правления RUSSCO, кандидат медицинских наук, Москва

На конгрессе ASCO 2018 были представлены результаты рандомизированного исследования GOG-213. Оно было посвящено изучению двух аспектов лечения платино-чувствительных рецидивов эпителиального рака яичников (РЯ) [1]:

• Позволяет ли добавление бевацизумаба к паклитакселу и карбоплатину увеличить продолжительность жизни (ПЖ) с платино-чувствительными рецидивами РЯ?
• Позволяет ли выполнение вторичных циторедуктивных операций увеличить ПЖ данных пациенток?

Данные о роли бевацизумаба были опубликованы в 2017 году в Lancet Oncology: его добавление к химиотерапии позволило увеличить ПЖ с 37,3 до 42,2 мес., различия имели «пограничную» статистическую значимость (HR 0,82; p=0,056), что соответствует результатам других исследований данного препарата [2].

Гораздо более интересными представляются результаты «хирургической» части этого исследования. В нее включались пациентки с платино-чувствительными рецидивами РЯ (интервал между завершением химиотерапии и рецидивом заболевания ≥6 мес.), у которых был достигнут полный клинический эффект (СА-125 + инструментальные данные) после 1 линии химиотерапии.

Пациентки, «подходящие» для вторичной циторедукции, рандомизировались в группу хирургического лечения с последующей химиотерапией или в группу только химиотерапии. Лечение проводилось по схемам паклитаксел 175 мг/м² день 1 + карбоплатин AUC5 день 1 или гемцитабин 1000 мг/м² день 1, 8 + карбоплатин AUC5 день 1, курсы терапии проводились 1 раз в 21 день. Допускалось использование бевацизумаба в дозе 15 мг/кг. Стратификация осуществлялась в соответствии с длительностью бесплатинового интервала (<12 или ≥12 мес.) и выбранным режимом химиотерапии. Первичной конечной точкой исследования была ПЖ пациенток.

Всего в исследование было включено 485 пациенток, группы были сбалансированы по характеристикам (таблица 1). Полная циторедукция была достигнута у 146 (64%) пациенток в группе хирургического лечения, у 14 пациенток вторичная циторедукция выполнена не была. Медиана наблюдения составила 34,6 мес.

Таблица 1. Демографические характеристики пациенток в исследовании GOG-213.

G3 – высокая степень злокачественности; * – различия статистически значимы;
¹ суммированы серозные опухоли G2 и G3, эндометриоидные G3, светлоклеточные опухоли;
² у 12% пациенток в исследовании отсутствовали данные по степени злокачественности опухоли.

Медиана ПЖ в группе хирургического лечения и только химиотерапии составила 53,6 мес. и 65,7 мес. соответственно (HR 1,28; 95% ДИ 0,92-1,78), медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 18,2 мес. и 16,5 мес. соответственно (HR 0,88; 95% ДИ 0,70-1,11). Выполнение вторичных циторедуктивных операций не приводило к значимому росту количества осложнений. Дополнительно была оценена важность полной циторедукции и ее влияние на отдаленные результаты лечения больных (таблица 2). Как видно из таблицы 2, несмотря на значимое увеличение ВБП при выполнении полной циторедукции, это также не позволяло улучшить ПЖ пациенток.

Таблица 2. GOG-213: результаты лечения в зависимости от исхода циторедукции.

ВБП – выживаемость без прогрессирования, ПЖ – продолжительность жизни; * – различия статистически значимы.

Результаты исследования GOG-213 показывают, что выполнение вторичных циторедуктивных операций не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения пациенток с платино-чувствительными рецидивами РЯ. Означает ли это завершение многолетних дебатов о роли вторичной циторедукции?

Годом ранее на ASCO 2017 были представлены результаты другого рандомизированного исследования III фазы DESKTOP III (n=407), которое также было посвящено изучению роли вторичной циторедукции при рецидивах РЯ [3]. Отбор пациенток в исследование осуществлялся на основании шкалы AGO (таблица 3), разработанной и валидированной в исследованиях DESKTOP I/II [4,5]. Первичной конечной точкой была ВБП [3].

Таблица 3. Шкала AGO [4, 5].

* Пациентке может быть выполнена вторичная циторедукция при AGO Score+ (вероятность полной циторедукции – 75%).

У 72,5% пациенток была достигнута полная циторедукция. Медиана ВБП в группе вторичной циторедукции и только химиотерапии составила 19,6 и 14,0 мес. соответственно (HR 0,66; p<0,001). Подгрупповой анализ показал, что только полная вторичная циторедукция улучшает результаты лечения пациенток: медиана ВБП в данной категории больных составила 21,2 мес. по сравнению с 14,0 мес. в группе химиотерапии (HR 0,56; p<0,0001). Наличие остаточной опухоли нивелировало этот эффект (HR 0,98; p=0,89).

Результаты по ПЖ пациенток в исследовании DESKTOP III все еще не опубликованы. В качестве суррогатного маркера ПЖ его авторы представили данные по влиянию вторичной циторедукции на время до III линии химиотерапии: была выявлена его значимая пролонгация – медиана времени в группе вторичной циторедукции и только химиотерапии составила 21,0 и 13,9 мес. соответственно (HR 0,61; p<0,001).

В контексте вышеизложенного хотелось бы обратить внимание на следующие аспекты исследования GOG-213:

• Отсутствие четких критериев отбора пациенток для выполнения вторичных циторедуктивных операций. Это резко отличает его от исследования DESKTOP III. В протоколе были даны только указания, что целью вторичной циторедукции является полное удаление всей макроскопической опухоли, а ее достижение при наличии канцероматоза брюшины или метастазов в паренхиму внутренних органов маловероятно [2].
• Длительный период времени между выполнением вторичной циторедукции и началом 2 линии химиотерапии. Медиана времени между хирургическим лечением и началом химиотерапии составила 30 дней [2]. В соответствии с теорией Skipper, к проведению химиотерапии наиболее чувствительны именно микрометастазы, которые и являются «мишенью» химиотерапии после вторичной циторедукции [6]. Значительный временной интервал между хирургическим и лекарственным лечением способствует репопуляции опухолевых клеток и может нивелировать преимущества циторедукции. Tewari и соавт., проведя подгрупповой анализ исследования GOG-218 (n=1718), показали, что при достижении полной циторедукции увеличение времени до начала химиотерапии >25 дней значительно повышает риск смерти пациенток (HR 3,44; 95% ДИ 1,68-7,03) [7].
• Отсутствие данных по дальнейшему лечению и нехарактерно высокие цифры ПЖ. В «хирургической» части исследования отмечались более длительные показатели ПЖ пациентов не только по сравнению с первой частью данной работы [1], но и с другими исследованиями, проведенными в схожей популяции пациентов (таблица 4) [8-11]. Это указывает на включение в исследование GOG-213 тщательно отобранных пациентов, что ограничивает возможность экстраполяции полученных данных на всю популяцию больных c рецидивами РЯ. Кроме того, не исключена вероятность последующего прохождения хирургического лечения пациентками из контрольной группы, что также могло привести к исчезновению различий между группами.

Таблица 4. Общая выживаемость пациенток с платино-чувствительными рецидивами рака яичников.

ВБП – выживаемость без прогрессирования, ПЖ – продолжительность жизни.

В связи с тем, что вышеперечисленные аспекты исследования GOG-213 затрудняют экстраполяцию его результатов на других пациенток, изменение существующей практики лечения рецидивов РЯ и отказ от вторичных циторедукций представляется нецелесообразным до публикации окончательных результатов исследования DESKTOP III.

Литература:

1. Coleman RL, Spirtos N, Enserro D, et al. A Phase III Randomized Controlled Trial of Secondary Surgical Cytoreduction followed by Platinum-Based Combination Chemotherapy, With or Without Bevacizumab in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer: A NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group Study. Presented at 2018 ASCO Annual Meeting.
2. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, et al. Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun; 18(6): 779-791.
3. du Bois A, Vergote I, Ferron G, et al. Randomized controlled phase III study evaluating the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: the interim analysis of AGO DESKTOP III/ENGOT ov20. Presented at ASCO 2017 Annual Meeting.
4. Harter P, du Bois A, Hahmann M, et al. Surgery in Recurrent Ovarian Cancer: The Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR Trial. Annals of Surgical Oncology, 13(12): 1702-1710.
5. Harter P, Sehouli J, Reuss A, et al. Prospective Validation Study of a Predictive Scorefor Operability of Recurrent Ovarian Cancer. The Multicenter Intergroup Study DESKTOP II. A Project of the AGO Kommission OVAR, AGO Study Group,NOGGO, AGO-Austria, and MITO. Int J Gynecol Cancer. 2011 Feb; 21(2): 289-95.
6. Skipper HE, Schabel FM Jr, Wilcox WS. Experimental evaluation of potential anticancer agents XIII. On the criteria and kinetics associated with “curability” of experimental leukemia. Cancer Chemother Rep. 1964; 35:1.
7. Tewari KS, Java JJ, Eskander RN, Monk BJ, Burger RA. Early initiation of chemotherapy following complete resection of advanced ovarian cancer associated with improved survival: NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study. Ann Oncol. 2016 Jan; 27(1): 114-21.
8. Aghajanian C, Goff B, Nycum LR, et al. Final overall survival and safety analysis of OCEANS, a phase 3 trial ofchemotherapy with or without bevacizumab in patients withplatinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2015 Oct; 139(1): 10-6.
9. Vergote I, Armstrong D, Scambia G, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Study to Assess Efficacy and Safety of Weekly Farletuzumab in Combination With Carboplatin and Taxane in Patients With Ovarian Cancer in First Platinum-Sensitive Relapse. J Clin Oncol. 2016 Jul 1; 34(19): 2271-8.
10. Ledermann JA, Embleton AC, Raja F, et al. Cediranib in patients with relapsed platinum-sensitiveovarian cancer (ICON6): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016; 387: 1066-74.
11. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, et al. Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun; 18(6): 779-791.