15.06.2018
Невероятно быстро пролетели дни конгресса; радость и волнение от встреч с коллегами, ощущение масштабности самого события потихоньку улеглись, и можно анализировать информацию, представленную в абстрактах, на сотнях отфотографированных слайдов, выбирая данные, касающиеся непосредственно метода лучевой терапии и размышляя о том, насколько применимы они в наших реалиях.
На протяжении минимум двух десятилетий химиолучевая терапия является стандартом лечения больных местнораспространенным НМРЛ, но достигнутые результаты (медиана выживаемости в 22 месяца, 5-летняя общая выживаемость до 20% максимум при IIIA стадии и всего 5-10% для IIIB) радужными не назовешь. Потолок эффективности химиолучевого лечения достигнут, и крайне необходима оптимизация терапии этой непростой категории больных. В нынешнюю эру иммунотерапии добавление в схемы лечения первичных пациентов иммунотерапевтических агентов кажется абсолютно логичным, особенно при наличии немалого количества данных о синергетическом взаимодействии PD-1/PD-L1 ингибиторов и ионизирующего излучения, способного потенциировать иммунный ответ. В мультицентровом исследовании II фазы LUN 14-179 [1] 92 больных нерезектабельным НМРЛ IIIA-B стадий после завершенного стандартного химиолучевого лечения (59-66 Гр на фоне ПХТ в режимах карбоплатин/паклитаксел (преимущественно в более чем 70% случаев), цисплатин/этопозид и цисплатин/пеметрексед) получали пембролизумаб каждые 3 недели сроком до 1 года. Основной задачей авторов было продемонстрировать увеличение времени до метастазирования или смерти по сравнению с историческим контролем (12 месяцев), а также оценить токсичность лечения, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ). Спектр осложнений оказался разнообразным, но в целом приемлемым по степени выраженности, однако такое грозное осложнение, как пневмонит 2 степени и выше, развился у 17,2% больных, включая 1 случай фатального пневмонита. Учитывая преимущественное использование схем с таксанами для химиолучевого лечения, можно предположить, что эта токсичность связана в основном с их применением. Зато медиана времени до метастазирования или смерти достигнута не была, составив на момент анализа 22,4 месяца. Авторы постарались провести сравнение с результатами недавнего исследования PACIFIC, в котором в адъюванте был использован дурвалумаб, и данные по времени до метастазирования или смерти, а также по ВБП оказались практически одинаковыми, даже с тенденцией к улучшению: медиана ВБП составила 17,0 месяцев в LUN 14-179 и 16,8 месяца в исследовании PACIFIC, а различия в 12- и 18-месячной ВБП – 60,2% против 55,9% и 49,9% против 44,2% в пользу пембролизумаба. Дальнейшие исследования будут включать определение схожести спектров эффективности и токсичности между различными представителями PD-1 и PD-L1 ингибиторов и целесообразность их комбинации в одной схеме, оптимальные сроки длительности консолидирующей иммунотерапии и возможность внедрения иммунопрепарата непосредственно в лечебную схему химиолучевой терапии.
Ценность выполнения адекватной медиастинальной лимфодиссекции при НМРЛ была неоднократно показана многими исследователями, но, как выяснилось, эта проблема сохраняется, причем не только в России, но и во всем мире. Степень поражения регионарных лимфоузлов имеет важное прогностическое значение, ибо показатели 5-летней выживаемости варьируют весьма значительно от 78% при N0 до 28% при N2. Качество исследования медиастинальных лимфоузлов также очень важно: их адекватное патоморфологическое исследование в сравнении с отсутствием такового приводит к значимому преимуществу в ОВ (52% против 47%, p<0,001) [2], а оптимальное снижение риска смерти больных с pN0 наблюдается, если минимальное количество исследованных лимфоузлов составляет 12. Однако даже в Соединенных Штатах количество удаленных и исследованных лимфоузлов крайне редко превышает 5-10, а в 18% случаев индекс pN0 по сути является ничем иным, как pNx, поскольку лимфодиссекция, особенно в небольших центрах, попросту не производится, что отчасти является причиной более высокой смертности от НМРЛ в соответствующих регионах – такие данные были представлены профессором Raymond Osarogiagbon из онкологического центра Мемфиса. Применение предложенного им специального комплекта для более точного отбора, маркировки лимфоузлов, являющегося немалой подмогой для патоморфологов, а также способствующего качественному стадированию, показало улучшение 3-летней ОВ по сравнению с бессистемной лимфодиссекцией в проспективном популяционном исследовании (80% против 73%, p=0,005) [3]. При этом оптимум, к которому следует стремиться, по мнению профессора David Harpole, – это 15 и более лимфоузлов. По данным недавнего анализа результатов более чем 70% всех операций на легком, произведенных в Соединенных Штатах за период с 2004 по 2013 годы, ситуация постепенно улучшается: пропорция больных с 15+ обследованными лимфоузлами увеличилась с 10% до 17%, а с минимальным числом (от 0 до 5) – уменьшилась с 41% до 31% [4]. Для большинства онкологических центров России, особенно региональных, в которых производятся операции по поводу рака легкого, эти данные также могут являться ориентиром.
В продолжение темы хирургического лечения и специально для приверженцев широкого применения послеоперационного облучения (PORT) при резектабельном НМРЛ хотелось бы привести данные одного из постеров [5]. Авторы из нескольких университетских центров Огайо провели анализ результатов лечения более чем 15,5 тысяч больных раком легкого II-III стадий, прооперированных радикально и получавших различные варианты адъювантного лечения в период между 2004-2014 годами, то есть речь изначально не идет о старых аппаратах и устаревших методиках облучения, на которые любят ссылаться противники более старых PORT-анализов; данные взяты из базы данных SEER. И в очередной раз этот крупный, хотя и ретроспективный анализ показал худшие результаты 5-летней ОВ с PORT: 40% против 50% (p<0,0001) у тех, кто не получал лучевую терапию, причем это было справедливо для всех больных с N0-1, независимо от того, получали они химиотерапию или нет, и больных с N2, не получивших ХТ. Напротив, проведение адъювантной ХТ улучшало 5-летнюю выживаемость (46% против 41%, p<0,0001), а в случае N2 добавление PORT никак не влияло на результаты. На настоящий момент необходимость адъювантного лекарственного лечения после радикального оперативного вмешательства при НМРЛ доказано многими исследованиями, а вот назначая PORT, радиотерапевт должен тщательно взвесить все за и против, ибо этот момент – один из самых «скользких» и неясных в торакальной радиотерапии.
Первый анализ результатов исследования EORTC 22922-10925 по определению роли облучения парастернальных и надключичных лимфоузлов у больных РМЖ I-III стадий был впервые представлен на конгрессе ESTRO в 2013 году. Тогда 10-летний анализ показал минимальное (1,6%) и статистически недостоверное (p=0,056) преимущество в ОВ, а также прибавку в 3% к выживаемости без метастазов у больных с расширенным облучением региональных зон лимфоузлов. Пришла пора обнародования 15-летних результатов, что и было сделано лично профессором Philip Poortmans [6]. При среднем периоде наблюдения в 15,7 лет авторами были отмечены следующие различия между группами исследования и контроля (соответственно): безрецидивная выживаемость – 60,8% против 59,9% (р=0,178), выживаемость без отдаленных метастазов – 70,0% против 68,2% (р=0,178), раково-специфическая смертность снижена (15,8% против 19,7%, р=0.005), также как и риск рецидива (24,5% против 27,1%, р=0,024) при отсутствии разницы в частоте развития вторичных опухолей, контралатерального рака или кардиоваскулярной смертности. И вновь эти минимальные преимущества никак не отразились на ОВ: различия снова оказались минимальны и недостоверны (73,1% против 70,9%, р=0,358). Планируется проведение скрупулезного подгруппового анализа для более точного определения, какие же пациенты в большей степени будут выигрывать от расширения объемов послеоперационного регионального облучения. А пока данные результаты, видимо, никак не изменят отношение практикующих радиотерапевтов к вопросу облучения парастернальной зоны: те, кто ранее практиковал его, будут продолжать, те, кто нет, – явно не начнут это делать после появления 15-летних данных исследования EORTC 22922. Ближайшие годы, скорее всего, принесут нам новые данные о предиктивных факторах, определяющих успех лучевой терапии при РМЖ (возможно, на основании данных геномного анализа или определения уровня циркулирующих опухолевых клеток), которые в любом случае должны будут быть подтверждены в рандомизированных исследованиях для внедрения в клинику.
Хотелось бы остановиться на исследовании, которое, возможно, изменит традиционную практику ведения больных с одной из наиболее коварных опухолей – раком поджелудочной железы. Обычно практикующий российский радиотерапевт таких пациентов не видит: они либо оперируются, либо получают паллиативную химиотерапию по поводу метастатического рака поджелудочной железы, либо просто отправляются на симптоматическое лечение. В редких случаях облучаются рецидивные опухоли в ложе или симптомные метастазы. Голландское исследование PREOPANC-1 явилось первым рандомизированным клиническим исследованием, продемонстрировавшим, что предоперационное химиолучевое лечение улучшает результаты у больных с ранними стадиями, которые могут быть оперированы сразу [7]. 246 больных резектабельным раком поджелудочной железы были распределены либо в группу немедленного хирургического лечения с последующей химиотерапией, либо в группу предоперационной химиолучевой терапии (15 фракций по 2,4 Гр на фоне гемцитабина 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни); после операции пациенты продолжали получать химиотерапию в одинаковом объеме. Увы, при раке поджелудочной железы и состояние пациента, и само течение опухолевого процесса могут в короткие сроки ухудшиться, сделав выполнение оперативного вмешательства невозможным, поэтому резекция была выполнена только 72% больных в группе хирургии и 60% – в группе химиолучевой терапии. Неоадъювантное воздействие позволило увеличить медиану ОВ с 13,7 мес. до 17,1 мес. (р=0,074), причем эти интервалы различались почти втрое в пользу тех больных, которые были успешно оперированы: 42,2 мес. против 16,8 мес. (р<0,001). При этом пропорция больных с R0 резекцией также оказалась вдвое больше в исследуемой группе: 63% против 31% (p<0,001). Такие показатели, как безрецидивная выживаемость, интервал до развития отдаленных метастазов и интервал до развития локального рецидива (медиана которого не была достигнута в исследуемой группе), также выгодно отличались в пользу предоперационного химиолучевого лечения. Если окончательные результаты исследования подтвердят эффективность подобного подхода, то в дальнейшем, возможно, будут рассматриваться варианты применения более агрессивных схем терапии, например, FOLFIRINOX, самостоятельно либо в комбинации со стереотаксическим облучением. В любом случае, PREOPANC-1 явилось небезуспешным шагом в направлении поиска оптимальной терапии больных с этой чрезвычайно плохо поддающейся лечению опухолью.
В последний день конгресса были представлены результаты трех рандомизированных исследований, ставивших своей основной целью добиться улучшения результатов выживаемости и снижения риска отдаленного метастазирования у больных местнораспространенным раком прямой кишки путем интенсификации как неоадъювантного, так и адъювантного лечения, но ни одно из них в целом не преуспело в этом. В мультицентровом исследовании PETACC-6 [8] интенсификация заключалась в добавлении оксалиплатина в дозе 50 мг/м2 еженедельно на фоне проведения неоадъювантной лучевой терапии 45-50,4 Гр за 25-28 фракций с капецитабином 1650 мг/м2 в 2 приема, а в послеоперационном периоде – также CAPOX на протяжении 4,5 месяца у 1090 больных раком прямой кишки II-III стадии. Предварительные данные по безрецидивной выживаемости, представленные на ASCO 2014, не продемонстрировали улучшения результатов. Более длительный период наблюдения (5,7 лет в среднем) все оставил на прежних позициях: добавление оксалиплатина в схемы неоадъювантного химиолучевого и адъювантного лечения у больных резектабельным или условно-резектабельным раком прямой кишки не принесло улучшения показателей безрецидивной и общей выживаемости, кривые практически слились в единую нить. Однако в дополнительном анализе авторы отметили совершенно необъяснимую явную разницу в результатах, полученных в центрах Германии и центрах за ее пределами: 5-летняя безрецидивная выживаемость больных, пролеченных вне Германии, оказалась значимо лучше с применением схем интенсификации (75,7% против 67%, p=0,033), чем в немецких центрах (67,8% против 73,4%). Видимо, авторам еще предстоит анализировать причины этого феномена, углубляясь не только в технические и организационные аспекты, но и проводя молекулярный анализ (в частности, экспрессию DPD – дигидропиримидиндегидрогеназы) и оценивая прогностические моменты.
Авторы корейского рандомизированного исследования II фазы ADORE [9] при анализе результатов лечения 321 больного с резектабельным раком прямой кишки II-III стадий после неоадъювантного химиолучевого лечения с применением фторпиримидинов определили, кто в большей степени будет выигрывать в отношении безрецидивной выживаемости от интенсификации адъювантной химиотерапии в режиме FOLFOX в сравнении с 5-фторурацилом и лейковорином. Подгрупповой анализ показал, что это пациенты с ypIII стадией, при наличии вовлеченных лимфоузлов и R1 резекции, при отсутствии признаков лимфоваскулярной и периневральной инвазии и преимущественно мужчины моложе 65 лет. При этом значимой разницы в 6-летней ОВ в целом между двумя группами не было (78,1% против 76,4%, p=0,21).
Китайские авторы в мультицентровом рандомизированном исследовании FOWARC [10] постарались определить, позволит ли интенсификация лекарственного компонента неоадъювантного лечения (FOLFOX6) обойтись без лучевой терапии при раке прямой кишки II-III стадии, и сравнить результаты со стандартным режимом химиолучевого лечения (DeGramont на фоне облучения) и усиленным режимом (FOLFOX6 на фоне лучевой терапии) для снижения частоты отдаленного метастазирования. Патоморфологический ответ на лечение выглядел более значительным в группе FOLFOX6-ЛТ: процент полных патоморфологических регрессий был близок к 30% (самым низким он оказался в группе только FOLFOX – 6,9% против 13,1% среди больных, получивших 5-ФУ с лучевой терапией). При этом явных различий ни в показателях локального рецидива, ни в 3-летней безрецидивной и общей выживаемости, ни по частоте развития отдаленных метастазов продемонстрировано не было. С одной стороны, отказ от облучения при интенсификации схемы неоадъювантной химиотерапии – это возможность избежать осложнений лучевой терапии, в том числе послеоперационных, неприятных как для пациента, так и для хирурга, если речь однозначно будет идти об операции. Но если вести разговор о стратегии «watch&wait», о которой все чаще говорят в последнее время, то данное исследование подтверждает необходимость неоадъювантного локального воздействия облучением, которое в сочетании с более агрессивной химиотерапией, возможно, позволит с большей уверенностью придерживаться этой тактики у большей пропорции больных.
Один из наиболее актуальных вопросов в отношении больных плоскоклеточным раком головы и шеи – каким образом ассоциированность этих опухолей с вирусом папилломы человека (ВПЧ) может влиять на тактику ведения. Частота возникновения ВПЧ-ассоциированного рака носоглотки неуклонно растет и в настоящее время приближена к 75-80%. Как правило, подобные опухоли настолько хорошо поддаются радикальному лечению, что в последние годы активно ведется разговор о деинтенсификации лечебных опций, поскольку радикальное лечение с облучением и химиотерапией практически всегда чревато выраженной токсичностью почти у половины пациентов. Авторы из медицинского центра университета Питтсбурга ретроспективно оценили безопасность деинтенсификации (ограничение только хирургическим методом при орофарингеальном раке I стадии согласно 8 версии классификации, включающей больных ВПЧ-позитивным раком с Т1-2 и ограниченным поражением лимфоузлов 0-4), проанализировав результаты лечения 2463 больных из Национальной раковой базы данных и сравнив их по 3 группам – только хирургического, а также хирургического и адъювантного лучевого или химиолучевого лечения, и по подгруппам (низкого и промежуточного риска рецидива в пределах каждой группы). Хоть и будучи ретроспективным, анализ явился еще одним признаком адекватности этого подхода: результаты только хирургического лечения оказались практически одинаковы в отношении ОВ с таковыми при проведении более токсичного комбинированного или комплексного лечения, причем данные были справедливы для подгрупп низкого и промежуточного риска. Так, 4-летняя ОВ в подгруппе низкого риска (0-1 вовлеченный лимфоузел без дополнительных факторов риска) после операции, операции + облучения или операции + химиолучевого лечения составила 93,0%, 95,5% и 93,0% соответственно, а в группе промежуточного риска (2-4 позитивных лимфоузла в сочетании с экстранодальным распространением или лимфоваскулярной инвазией) – 92,2%, 93,3% и 93,2% [11].
Авторы из нескольких североамериканских центров идею деинтенсификации ориентировали в сторону отказа от столь токсичной лучевой терапии у 20 больных орофарингеальным раком III-IVA стадий, предложив им индукционную химиотерапию (цисплатин 75 мг/м2 и доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели, 3 курса) с последующей трансоральной операцией и шейной лимфодиссекцией, если опухоль уменьшалась на 80% и более [12]. Несмотря на достижение полного патоморфологического регресса у 15 из 20 больных, за период наблюдения в 21 месяц в среднем у троих пациентов возник рецидив, а двое умерли от метастазирования. Данные исследования были приняты аудиторией скорее скептически, что продемонстрировало: отказаться от дополнительного локального воздействия в виде лучевой терапии, особенно при местнораспространенных опухолях, пусть даже и ассоциированных с ВПЧ, специалисты не готовы.
Наконец, несколько слов о первой в истории ASCO сессии, посвященной поиску инновационных подходов в образовании онкологов. Эта проблема не нова и, увы, не уникальна для какой-то отдельной страны. Даже при условии существования разработанной и надежной системы базового образования специалистов различного профиля – радиационных онкологов, химиотерапевтов, медицинских физиков, специалистов среднего звена и т.д. – пробелы в образовании могут возникать на любом этапе дальнейшей практической деятельности. Далеко не все специалисты имеют искреннее стремление регулярного пополнения собственного багажа знаний и навыков, и это отдельная проблема. Однако поиск эффективных и нестандартных подходов к обучению, возможно, позволит решить и ее. Из нескольких десятков абстрактов для презентаций на данной сессии были отобраны лишь четыре; одна из них явилась результатом работы российско-американской команды, имеющей непосредственное отношение к RUSSCO, ибо именно на конференциях RUSSCO и при поддержке Общества впервые начали проводиться мастер-классы для российских радиотерапевтов, которые сразу продемонстрировали важность этого проекта. Презентация была посвящена краткому описанию его развития, поиску наиболее демонстративных средств, а также предоставлению результатов использования российскими радиотерапевтами интерактивной интернет-программы eContour, разработанной в 2015 году нашими американскими коллегами. Более подробная информация об этой работе последует позже, а пока хочется сказать огромное спасибо за проделанную работу и беспрекословную поддержку всем соавторам устного доклада, представленного от России впервые за многие годы:
Dengina N, McClelland S 3rd, Chernich M, Gillespie E, Likhacheva A, Usychkin S, Pankratov A, Kharitonova E, Egorova Y, Tsimafeyeu I, Tjulandin S, Thomas CR Jr, Mitin T. Bridging the Gap in Global Advanced Radiation Oncology Training: Impact of a Free Internet-Based Contouring Program on Radiation Oncology in Russia. Abstract 11001, American Society of Clinical Oncology, 54th Annual Meeting, Journal of Clinical Oncology, 36 (18S), 2018.
Литература:
