21.05.2018
Диагноз метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) считается смертельным приговором. Химиотерапия способна лишь незначительно отложить наступление летального исхода. Таргетная терапия, показанная меньшинству больных с наличием активирующих мутаций, существенно увеличила продолжительность жизни до 24-30 месяцев по сравнению с 10-12 месяцами при проведении химиотерапии. Однако лишь единичные больные при использовании таргетной терапии имеют шанс прожить более 5 лет. Ситуация стала меняться с использованием иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Первый клинический опыт продемонстрировал как высокую непосредственную эффективность, так и увеличение общей выживаемости больных НМРЛ при назначении ингибиторов контрольных точек как в качестве терапии второй линии, так и у ранее нелеченных больных. Однако наши оценки эффективности базируются лишь на 2-летних результатах общей выживаемости. Вот почему так важны любые свидетельства, демонстрирующие возможности иммунотерапии по увеличению отдаленной продолжительности жизни больных раком легкого.
Исследование СА209-003 было исследованием I фазы с расширительной когортой для больных с различными диссеминированными опухолями. Из 306 больных, включенных в исследование, у 129 был НМРЛ. Результаты лечения и 5-летнего наблюдения за этими пациентами сообщены в статье, опубликованной в Journal of Clinical Oncology. У всех включенных больных имелось морфологическое подтверждение диагноза, ранее они получали химиотерапию (не более 5 линий) и прогрессировали на ее фоне и у всех имелись измеряемые проявления болезни. Разрешалось включение больных с наличием мутации EGFR и ALK, метастазами в головной мозг при условии отсутствия признаков их прогрессирования. Включение больных в исследование не зависело от экспрессии PD-L1. Все больные, включенные в исследование, получали ниволумаб в дозе 1, 3, 10 мг/кг каждые 2 недели в течение 96 недель. Лечение прекращали досрочно в случае прогрессирования заболевания или токсичности. Радиологическую оценку динамики опухолевого процесса (критерии RECIST) проводили каждые 8 недель.
Из 129 больных, включенных в исследование, 61% были мужчинами, у 57% был плоскоклеточный рак и 19% получили только одну линию системной терапии по поводу метастатического процесса. Мутация гена EGFR была обнаружена у 13 больных. Из 129 больных 10 (7,8%) закончили запланированные 96 недель лечения, 76 (58,9%) прекратили досрочно в связи с прогрессированием, 27 (20,9%) по причине прогрессирования, 13 (10,1%) отказались по другим причинам и 3 (2,3%) умерли в процессе лечения.
Минимальный срок наблюдения за больными составил 58 мес. Медиана продолжительности жизни для всех больных была 9,9 мес., 5-летняя общая выживаемость – 16%. Показатели 5-летней выживаемости были одинаковыми для больных с аденокарциномой и плоскоклеточный раком, несколько выше у больных, получавших ниволумаб в дозе 3 мг/кг. Отдаленные результаты были одинаковыми у больных с отсутствием экспрессии (<1%) и низкой экспрессией (≥1...≤49%) PD-L1, но существенно лучшей у больных с высокой экспрессией.
Таблица 1. Общая выживаемость больных.
| Больные | Число больных |
Общая выживаемость | ||
|---|---|---|---|---|
| 1-летняя | 2-летняя | 5-летняя | ||
| Всего больных | 129 | 49 | 27 | 16 |
| Гистология: | ||||
| плоскоклеточный рак | 54 | 41% | 20% | 16% |
| аденокарцинома | 74 | 42% | 17% | 15% |
| Доза ниволумаба мг/кг: | ||||
| 1 | 33 | 33% | 16% | 13% |
| 3 | 37 | 56% | 26% | 26% |
| 10 | 59 | 38% | 15% | 11% |
| Экспрессия PD-L1: | ||||
| <1% | 30 | 48% | 25% | 20% |
| ≥1...≤49% | 38 | 32% | 23% | 23% |
| ≥50% | 13 | 43% | 43 | 43% |
| не определено | 61 | 44% | 14 | 10% |
Всего 16 больных пережили 5-летний срок наблюдения (максимальный срок составил 89 месяцев). Не обнаружено существенной разницы при сравнении характеристик больных, проживших менее и более 5 лет, за исключением большой частоты высокой экспрессии PD-L1 в группе долгожителей (50% vs 19%). Из 16 долгожителей 3 пациента получили одну предшествующую ниволумабу линию химиотерапии, 3 – 2 линии, 7 – 3 линии и 3 – 4 линии химиотерапии. У двух больных обнаружена мутация гена EGFR, один из этих пациентов получал эрлотиниб в течение 3 месяцев непосредственно перед началом лечения ниволумабом. У 10 больных ранее была проведена лучевая терапия с лечебной или паллиативной целью. Долгожители получали ниволумаб в дозе 1 мг/кг (3 пациента), 3 мг/кг (7) и 10 мг/кг (6). Закончили запланированный объем лечения 9 больных, у 3 и 4 пациентов лечение было прекращено досрочной по причине прогрессирования или токсичности соответственно.
Из 16 больных у 12 отмечена частичная регрессия опухоли, у 2 – стабилизация и у 3 – прогрессирование заболевания как наилучший ответ на терапию. После прекращения ниволумаба 12 больных в дальнейшем не получали никакого другого лечения в связи с отсутствием признаков прогрессирования. Из 4 больных, получавших дальнейшее лечение, у 2 пациентов была выполнена операция по удалению метастазов и 2 – получали химиотерапию.
В настоящее время ниволумаб зарегистрирован в качестве стандартной терапии второй линии у больных НМРЛ с прогрессированием после цисплатин-содержащей химиотерапии. В данной работе приводится максимальный на сегодняшний день срок наблюдения за больными, которые получали ингибиторы PD-1/PD-L1. Ранее были известны результаты 3-летней выживаемости для ниволумаба (19% для плоскоклеточного и 16% для аденокарциномы), пембролизумаба (19%) и атезолизумаба (19%) у ранее леченных больных НМРЛ. Данные цифры свидетельствуют о сопоставимости результатов лечения разными препаратами с разным механизмом действия. Полученные данные 5-летней выживаемости свидетельствуют, что каждый шестой ранее многократно леченный больной, получивший ниволумаб, имеет шанс прожить 5 лет и более. При этом большинство из них не нуждаются в продолжении лечения поcле окончания терапии ниволумабом в связи с отсутствием прогрессирования. Эти данные контрастируют с показателем 5-летней выживаемости в 6% для больных с метастатическим НМРЛ до появления ингибиторов PD-1/PD-L1. Мы можем ожидать дальнейшего улучшения результатов лечения новыми иммуноонкологическими препаратами за счет использования их на более ранних этапах развития болезни, назначения комбинаций препаратов с различными механизмами иммунологического действия, определения предсказывающих биомаркеров, которые помогут определить опухоли, наиболее чувствительные к этому виду системной терапии. Полученный клинический опыт поможет с большей эффективностью профилактировать, диагностировать и лечить осложнения иммунотерапии, которые все еще являются причиной досрочного прекращения лечения у многих пациентов. Важнейшей задачей для будущих исследований, помимо уже перечисленных, является определение оптимальной с точки зрения эффективности и токсичности продолжительности терапии ингибиторами PD-1/PD-L1.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ниволумаб.
Литература:
