14.05.2018
Ингибиторы контрольных точек ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб существенным образом изменили лечебные подходы в лечении немелкоклеточного рака легкого. Все три препарата продемонстрировали свое преимущество перед доцетакселом у больных с прогрессированием после комбинаций с включением производных платины. Пембролизумаб у больных с высокой экспрессией (более 50% клеток) PD-L1 продемонстрировал большую эффективность в сравнении с химиотерапией первой линии по данным исследования KEYNOTE 024 [1]. Однако больные с высокой экспрессией PD-L1 составляют меньшинство (25-30%), большинство больных получают химиотерапию с наступлением быстрой прогрессии. Только 50% больных с прогрессией после химиотерапии первой линии с включением платины успевают получить вторую линию. В связи с этим представляется оправданной попытка использования комбинации химиотерапии и ингибиторов PD-L1, в частности пембролизумаба, в качестве первой линии системной терапии у больных с низкой экспрессией PD-L1. Проведенное рандомизированное исследование II фазы показало преимущество комбинации химиотерапии (цисплатин + пеметрексед) и пембролизумаба в сравнении с только химиотерапией у больных метастатической аденокарциномой легкого [2]. Это послужило основанием проведения рандомизированного исследования III фазы по сравнению комбинации химиотерапии и пембролизумаба и химиотерапии только в качестве системной терапии у больных аденокарциномой легкого в качестве первой линии [3].
В исследование KEYNOTE 189 включались больные неплоскоклеточным раком легкого IIIB-IV стадий, с отсутствием мутаций EGFR и ALK, не получавшие ранее химиотерапию по поводу метастатической болезни, с измеряемыми проявлениями болезни, в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1), независимо от уровня экспрессии
В исследование было включено 616 больных: 410 – в группу пембролизумаба и 206 – в группу плацебо. Медиана возраста больных составила 64 года, у подавляющего большинства (96%) диагностировали аденокарциному, бессимптомные метастазы в ЦНС на момент включения имели 17%, частота экспрессии PD-L1 <1% составила 31%, 1-49% – 30%, более 50% – 33%, не определена – у 6% пациентов, ранее проведенная терапия (лучевая или адъювантная) – у 11% больных. Все запланированные 4 курса химиотерапии получили 82,5% больных в группе пембролизумаба и 74,3% в группе плацебо.
При медиане времени наблюдения 10,5 месяца 33,8% и 17,8% больных в группах пембролизумаба и плацебо соответственно продолжают лечение в рамках протокола. В группе плацебо 67 (32,5%) больных после прогрессирования заболевания были переведены на лечение пембролизумабом. Одногодичная выживаемость в группе пембролизумаба и плацебо составила 69,2% и 49,4% соответственно, медиана продолжительности жизни не достигнута в группе пембролизумаба и составила 11,3 мес. в группе плацебо. Это соответствует снижению относительного риска смерти на 51% (HR=0,49; p<0,001). Преимущество пембролизумаба отмечено во всех изученных подгруппах. Относительный риск смерти при добавлении пембролизумаба был снижен на 41% в группе с отсутствием экспрессии PD-L1, на 45% – в группе с экспрессией PD-L1 1-49% и на 58% – в группе с экспрессией более 50%.
Добавление пембролизумаба увеличило медиану времени до прогрессирования с 4,9 мес. в группе плацебо до 8,8 мес., что соответствует снижению риска прогрессирования на 48% (HR=0,52; p<0,0001). Одногодичная выживаемость без прогрессирования составила 34,1% в группе пембролизумаба и 17,3% в группе плацебо. Объективный эффект зарегистрирован у 47,6% больных в группе пембролизумаба и у 18,9% больных в группе плацебо, медиана продолжительности ответа 11,2 мес. и 7,8 мес. соответственно.
Побочные эффекты любой степени выраженности отмечены у 99,8% в группе пембролизумаба и у 99% в группе химиотерапии, частота осложнений 3-4 степени – у 67,2% и 65,8% соответственно. Побочные эффекты послужили причиной прекращения лечения у 13,8% в группе пембролизумаба и у 7,9% в группе плацебо, причиной смерти – у 6,7% и 5,9% соответственно. Частота побочных эффектов у больных, получавших цисплатин и карбоплатин, была одинаковой. Наиболее частыми побочными эффектами в обеих группах были тошнота, анемия, слабость, диарея, частота которой была выше в группе пембролизумаба. Среди осложнений 3-4 степени чаще всего наблюдали анемию и нейтропению. В группе пембролизумаба чаще встречалась фебрильная нейтропения и острая почечная недостаточность (2%). Иммуноопосредованные побочные эффекты любой выраженности отмечены у 22,7% больных, 3-4 степени – у 8,9%. 3 больных с развившимися пневмонитами погибли от этого осложнения.
По данным исследования KEYNOTE 189, добавление пембролизумаба к химиотерапии первой линии снижает относительный риск смерти примерно в два раза у больных метастатическим неплоскоклеточным раком легкого с отсутствием активирующих мутаций. Этот позитивный эффект наблюдается у всех больных независимо от экспрессии PD-L1. С учетом позитивных результатов исследования KEYNOTE 024, данные KEYNOTE 189 подтверждают целесообразность добавления пембролизумаба к химиотерапии первой линии с метастатической аденокарциномой. Наибольший выигрыш от добавления пембролизумаба к химиотерапии получили больные с высокой экспрессией PD-L1 в опухоли. Остается неясным, есть ли выигрыш от использования комбинации химиотерапии и пембролизумаба в сравнении с пембролизумабом только, который в монотерапии показал высокую эффективность у больных с высокой экспрессией PD-L1. Этот вопрос подлежит разрешению при проведении будущих рандомизированных исследований.
Добавление пембролизумаба к химиотерапии не привело к существенному увеличению токсичности последней, однако добавило иммуноопосредованные реакции. Наиболее серьезной токсичностью были острая почечная недостаточность в результате нефрита, механизм развития которого не совсем понятен. Это может быть следствием нефротоксичной платины или иммунноопосредованного нефрита или того и другого вместе. Частота развития пневмонитов и гибели пациентов по этой причине существенно не отличается от частоты подобных осложнений при назначении пембролизумаба в монотерапии у больных раком легкого.
Таким образом, авторы делают вывод, что добавление пембролизумаба к химиотерапии первой линии у больных неплоскоклеточным диссеминированным раком легкого приводит к достоверному увеличению продолжительности жизни и безрецидивной выживаемости независимо от характера экспрессии PD-L1 в опухоли.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома, пембролизумаб, химиотерапия, первая линия.
Литература:
